首页 > 文章详情

【35under35】葛伟玉博士：4017文献解读

06月27日

作者：葛伟玉

医院：复旦大学附属肿瘤医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

葛伟玉

复旦大学附属肿瘤医院

发表多篇学术论文，累计影响因子70+
国家专利1项

ASCO 解读文献

Abstract 4017
Claudin18.2 (CLDN18.2) expression and efficacy in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): Results from a phase I dose expansion cohort evaluating IBI343.

CLDN18.2在胰腺导管腺癌（PDAC）中的表达及疗效：来自IBI343 I期剂量扩展队列研究的评估结果

摘要

研究背景

CLDN18.2是一种在约60%的PDAC患者中高表达的靶点。但目前尚无针对该靶点的获批疗法，这类患者的预后较差。IBI343是一种新型抗体偶联药物（ADC），由抗CLDN18.2的单抗（Fc段沉默）和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan组成，是首个在PDAC中显示疗效的CLDN18.2靶向ADC。本研究报告了一项I期临床研究NCT05458219，以评估IBI343在CLDN18.2不同表达（≥60% vs <60%）PDAC患者中的疗效。

研究方法

本研究纳入了标准治疗失败或不耐受的晚期PDAC患者，CLDN18.2表达要求≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2（VENTANA IHC检测）。

剂量：1-10 mg/kg，每3周一次，扩展阶段固定6 mg/kg。

分组：按CLDN18.2表达水平分为≥60%（阳性组，44例）和<60%（阴性组，12例）。

主要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、采用RECIST v1.1标准评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

截至2024年12月27日，共入组83例中澳患者。剂量扩展阶段，44例CLDN18.2表达≥60%和12例<60%的患者接受6mg/kg IBI343治疗（中位年龄分别为60和64岁；男性占比54.5%和66.7%；既往接受≥2线治疗者占61.4%和83.3%）。

安全性：98.8%患者发生了治疗相关不良事件（TEAEs），其中≥3级TEAEs发生率50.6% ，仅7.2%（6例）因TEAEs停药，无治疗相关死亡。最常见≥3级TEAEs：贫血（15.7%）、中性粒细胞减少（9.6%）、白细胞减少（9.6%）。

疗效：CLDN18.2阳性组（n=44）：ORR 22.7%（10例部分缓解），DCR 81.8%，中位PFS 5.4个月，中位OS 8.5个月，10例部分缓解患者中位DoR 6.7个月，既往1线和2线治疗患者中位OS分别为12.1个月和9.1个月。CLDN18.2阴性组（n=12）：ORR 0%，DCR 41.7%，中位PFS 1.4个月，中位OS 6.2个月，疗效显著低于阳性组。

图1.IBI343在CLDN18.2不同表达的晚期PDAC人群中的疗效数据对比

ORR 客观缓解率；mPFS 中位无进展生存；mOS 中位总生存；DCR 疾病控制率

研究结论

IBI343在PDAC中安全性方面，总体耐受性良好，在经治PDAC患者中展现出显著疗效，特别是在CLDN18.2高表达（≥60%）人群中，提示CLDN18.2可作为IBI343对PDAC患者的疗效预测标志物。该试验正在中国、澳大利亚和美国扩展，进一步验证疗效。

解读

胰腺癌（PDAC）因其高度侵袭性、早期诊断困难及治疗耐药性强，5年生存率长期停滞在10%左右，是实体瘤中预后最差的癌种之一。晚期胰腺癌缺乏有效的治疗手段，当前一二线标准治疗仍以化疗为主，如AG方案或FOLFIRINOX方案，而二线治疗的mPFS仅2-5个月，mOS 6-9个月，且三线治疗缺乏标准方案，临床需求远未满足。近年来，尽管开发了多种免疫及靶向治疗的新疗法，但效果均不理想，亟待新靶点和疗法的研发突破。

CLDN18.2是紧密连接蛋白家族（Claudins）的重要成员，已在多种实体瘤中报道有异常高表达，包括胃癌，食管癌，胰腺癌及卵巢癌等。因其高表达水平和肿瘤特异性使其成为理想靶点，随着佐贝妥昔单抗（Zolbetuximab）成为全球首个且唯一获批上市的CLDN18.2单克隆抗体，且在CLDN18.2阳性的胃癌患者中展现出令人瞩目的疗效和安全性，这使得CLDN18.2迅速成为实体瘤治疗的明星靶点，针对该靶点的药物研发呈爆发式增长。尽管CLDN18.2在60% PDAC中高表达，然而迄今为止，针对这部分患者仍无获批的靶向治疗方案，预后持续不佳，因此临床突破迫在眉睫。目前在胰腺癌中以CLDN18.2为靶点的四类代表性药物包括：单克隆抗体Zolbetuximab、ADC IBI343、突破性疗法CAR-T CT041和双抗IBI389。Zolbetuximab是通过ADCC/CDC杀伤CLDN18.2阳性肿瘤细胞。尽管此前在胃癌中成功，却在PDAC中疗效较弱，可能因单抗穿透性不足及PDAC微环境抑制。其主要局限在于它在PDAC中单药活性有限，需依赖高表达（≥75%）筛选患者。目前II期试验（NCT03816163）：Zolbetuximab联合白蛋白紫杉醇+吉西他滨（Nab-P+GEM）一线治疗CLDN18.2阳性PDAC，主要终点为OS/PFS，结果尚未公布。IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，可以同时结合CLDN18.2（肿瘤）和CD3（T细胞），通过激活T细胞杀伤肿瘤细胞。在目前公布的I期临床试验（NCT05164458）结果显示：在CLDN18.2表达为40%的PDAC患者（n=18）中初步观察到可控的安全性和令人鼓舞的疗效，ORR 38.9%，DCR 70.4%。此外，CT041是一款靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)。其在PDAC中也展现出持续性的疗效，ORR 16.7%，mDoR达9.5个月，且70.8%患者CA19-9下降≥30%。而ADC药物（IBI343）采用Fc沉默和exatecan载荷，解决PDAC微环境穿透难题，是首个在PDAC中显示出显著疗效的CLDN18.2靶向ADC。这项具有里程碑意义的Ⅰ期研究（NCT05458219）首次证实，在CLDN18.2高表达（≥60%）的PDAC患者中，IBI343单药治疗可获得22.7% ORR和81.8% DCR，mPFS达5.4个月，显著优于现有二线治疗方案。特别值得注意的是，一线治疗失败患者的mOS延长至12.1个月，为晚期PDAC患者带来了实质性生存获益。因此本次公布的IBI343的Ⅰ期数据为PDAC靶向治疗注入强心剂，随着III期临床试验的推进和伴随诊断体系的完善，IBI343有望成为PDAC领域首个获批的靶向ADC药物，推动胰腺癌治疗进入新时代。

图2.四类药物核心指标对比

*注：Zolbetuximab联合化疗（Nab-P+GEM）的II期研究（NCT03816163）主要终点未揭盲。

综上，当前证据支持ADC和双抗应作为CLDN18.2+ PDAC的优先选择，但需建立标准化检测体系。CAR-T（CT041）需解决制造瓶颈，而单抗（Zolbetuximab）可能更适合联合方案。总之，CLDN18.2靶向治疗（尤其是ADC和双抗）为PDAC带来了突破性进展，但需解决以下两个关键问题：优化患者筛选（建立多组学生物标志物体系如CLDN18.2+HER2共表达）；克服微环境屏障（联合抗纤维化药物如PEGPH20或免疫调节剂）。

指导老师点评

王红霞教授—复旦大学附属肿瘤医院

胰腺导管腺癌（PDAC）作为恶性程度最高的消化道肿瘤之一，治疗选择十分有限，其治疗困境主要源于诊断晚、侵袭性强和耐药性高等特点。CLDN18.2作为新兴治疗靶点，在约60%的PDAC病例中呈现特异性高表达，为这一难治性肿瘤带来了新的治疗希望。然而，既往靶向治疗尝试（如Zolbetuximab单抗）在PDAC中疗效不佳，这主要归因于肿瘤微环境的特殊屏障作用和靶点表达的时空异质性。IBI343作为首个靶向CLDN18.2的ADC，通过将抗CLDN18.2抗体与强效拓扑异构酶I抑制剂exatecan偶联，实现了对肿瘤细胞的精准打击。这项Ⅰ期研究（NCT05458219）报告了IBI343在CLDN18.2高表达（≥60%）人群中的安全性和疗效，不仅验证了CLDN18.2靶向治疗的临床可行性，更重要的是为PDAC的精准治疗建立了新范式。未来5年，随着联合策略的优化和检测技术的进步，PDAC治疗格局有望迎来实质性变革。葛伟玉博士对上述研究摘要进行了细致而全面的解读，不仅系统梳理了四类CLDN18.2靶向药物的作用机制和临床进展，还深入分析了不同药物形式的优势和局限性，并对检测体系优化和联合治疗方案等关键问题提出了前瞻性思考，逻辑合理，体现了她对胰腺癌治疗的深入思考和未来趋势的展望。

【温馨提示】：如果您觉得葛伟玉医生解读的好，请在下方为她点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

06月28日

覃喜

达州市达川区中医医院 | 胃肠外科

好好学习天天向上