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ASCO 解读文献
阿来替尼作为潜在可切除III期ALK阳性NSCLC的新辅助治疗：II期ALNEO试验(GOIRC-01-2020- ML42316)的最终分析
摘要
研究背景
III期非小细胞肺癌（NSCLC）是一类复杂的肿瘤，临床表现多样，目前尚无统一的最佳治疗方案。对于ALK基因阳性的III期NSCLC患者，在新辅助治疗中使用靶向药物阿来替尼（Alectinib）的效果尚不明确。本研究旨在报告ALNEO试验的最终分析结果，这是一项II期、开放标签、单臂、多中心的研究，旨在评估阿来替尼在潜在可手术的局部晚期III期ALK阳性NSCLC患者中的疗效与安全性。
研究目的
本研究的主要目的是评估在潜在可手术的III期ALK阳性NSCLC患者中，采用围手术期（术前新辅助+术后辅助）阿来替尼治疗的有效性和安全性。
研究方法
入组患者: 未经治疗、ECOG体力状况评分为0-1分、经评估可手术切除的III期ALK阳性NSCLC患者。
治疗流程
1.新辅助治疗: 患者接受2个周期（8周）的阿来替尼口服治疗。
2.手术：新辅助治疗后进行手术切除。
3.辅助治疗:手术后继续接受24个周期（96周）的阿来替尼辅助治疗。
主要终点:由独立盲法中心评审（BICR）评估的主要病理学缓解（Major Pathological Response, MPR），定义为术后切除标本中残余活肿瘤细胞≤10%。
次要终点:病理学完全缓解（Pathological Complete Response, pCR，即无残余活肿瘤细胞）、客观缓解率（Objective Response, OR）、无事件生存期（Event-Free Survival, EFS）、无病生存期（Disease-Free Survival, DFS）、总生存期（Overall Survival, OS）及不良事件（Adverse Events, AEs）。
研究结果
患者基线: 2021年5月至2024年7月，在意大利20个肿瘤中心共纳入33名患者。中位年龄62岁，70%为女性，52%为不吸烟者。临床分期中，IIIA期占64%，IIIB期占36%。
治疗执行情况:
所有患者（100%）均完成了8周的新辅助治疗。
28名患者（85%）接受了手术，其中64%为肺叶切除术。在接受手术的患者中，24名（86%）实现了R0完全切除（切缘阴性）。
疗效终点:
主要终点: 15名患者（46%）达到了MPR（90% CI: 31%–61%），成功达到预设的研究终点。
4名患者（12%）达到了pCR（95% CI: 3%–28%）。
总体客观缓解率（OR）为67%。
生存与随访:
中位随访时间为15.2个月。
中位EFS和OS均未达到（意味着大部分患者仍存活且未出现疾病进展）。
共6名患者（18%）出现疾病进展或复发。
安全性:
新辅助治疗期间，3名患者（9%）发生≥3级不良事件。
辅助治疗期间，2名患者（8%）发生≥3级不良事件。安全性良好。
研究结论
ALNEO研究达到了其主要终点，表明对于可手术的局部晚期III期ALK阳性NSCLC患者，以阿来替尼进行围手术期治疗是一种可行且有效的选择。
解读
核心内容解读与个人观点拓展
ALNEO试验的最终结果非常令人鼓舞。其核心价值在于，它为ALK阳性这一特定肺癌亚型，在可切除的III期阶段，提供了一种“去化疗”的、高效低毒的围手术期治疗新模式。MPR 46%是本研究最关键的数字。MPR是衡量新辅助疗效的“金标准”之一，它直接反映了药物在术前杀死肿瘤细胞的能力。46%的MPR率远高于历史数据中单纯化疗所能达到的水平，这充分证明了阿来替尼在术前降期、缩小肿瘤方面的强大威力。高MPR率往往预示着更好的长期生存。pCR意味着肿瘤被完全清除，这是最理想的治疗结果。虽然12%的比例看似不高，但这已经是单药靶向治疗取得的优异成绩。更重要的是，高MPR率和可观的pCR率共同使得手术更容易进行，86%的R0切除率就是最好的证明。这意味着术前治疗让原本可能难以切除或无法完全切除的肿瘤，变得能够被根治性切除。此外，该研究具备显著的安全性优势。传统新辅助化疗或放化疗的副作用显著，会影响患者体力，甚至导致患者因无法耐受而失去手术机会。本研究中，≥3级严重不良事件的发生率仅为9%，显示了阿来替尼极佳的耐受性。这保证了患者能顺利完成新辅助治疗并以较好的身体状态接受手术，这是靶向治疗相对于化疗的巨大优势。
横向比较：与其他研究的异同点
要全面理解ALNEO研究的价值，必须将其置于当前肺癌治疗的大背景下进行比较。
与主流“化疗+免疫”新辅助方案的比较(如CheckMate-816研究)相比，两者都致力于改善可切除NSCLC的预后，都证实了新辅助治疗模式的优越性。不同点在于以下几点。一是作用机制与人群。CheckMate 816（纳武利尤单抗+化疗）针对的是无驱动基因突变（如EGFR/ALK阴性）的广大NSCLC患者。而ALNEO研究精准靶向ALK阳性这一特定人群。这是“广谱打击”与“精确制导”的区别。二是疗效指标。CheckMate-816的pCR率约为24%，高于ALNEO的12%。但这并不意味着阿来替尼效果差。首先，CheckMate 816是双药联合（化疗+免疫），而ALNEO是单药治疗。其次，对于ALK阳性患者，免疫治疗的效果通常不佳，因此CheckMate 816方案并不适用于这部分人群。三是毒性。阿来替尼的安全性显著优于“化疗+免疫”方案。
与另一项重磅靶向新辅助研究的比较 (NeoADAURA研究),两个研究的相似点在于两者都是针对特定驱动基因（NeoADAURA针对EGFR，ALNEO针对ALK）的III期可切除NSCLC患者，采用的都是“新辅助TKI+手术+辅助TKI”的围手术期全程管理模式。这证实了该模式在驱动基因阳性肺癌中的普适性。而不同之处在于NeoADAURA研究中使用的是奥希替尼，其报告的MPR率更高（约50-60%），pCR率也略高（约17%）。ALNEO与NeoADAURA的结果共同验证了将晚期肺癌的优势治疗药物（第三代TKI）前移至早期阶段的策略是成功的。两者细微的疗效差异可能源于药物本身特性、靶点生物学行为（EGFR vs ALK）或研究设计的细小差别，但这不影响核心结论。它们共同向临床医生传递了一个强烈信号：对于可切含的驱动基因阳性肺癌，围手术期全程靶向管理应成为新的标准。
临床实践应用与未来研究方向
对临床决策的改变:
常规检测前移: ALNEO研究结果强调，对于所有确诊为III期NSCLC的患者，在制定治疗方案前，应该进行包括ALK在内的驱动基因检测。
提供新的标准选项: 对于经检测为ALK阳性的可切除III期患者，医生现在可以将“8周阿来替尼新辅助治疗”作为与传统化疗/放化疗并列甚至优先推荐的选项。这为患者提供了一个毒性更小、手术成功率更高、可能长期生存获益更大的选择。
未来的研究方向:寻求更高pCR率: 既然单药阿来替尼已显示出良好疗效，未来的研究可以探索是否能通过联合治疗进一步提高pCR率。例如，阿来替尼联合抗血管生成药物或新一代ADC药物，在增强疗效的同时尽量控制毒性。联合化疗也是一个选项，但需谨慎评估其带来的额外毒性是否值得。
确定最佳新辅助时长: 本研究采用了8周的新辅助治疗。未来需要探索，是延长新辅助时间能带来更好的病理缓解，还是8周已是最佳平衡点？
长期生存数据的证实: 本研究随访时间尚短，中位EFS和OS都未达到。我们急需看到更长期的随访结果，以最终确认这种围手术期模式能否转化为患者“治愈”概率的显著提升。这将是未来III期随机对照试验需要回答的问题。
耐药机制探索:对于治疗后仍然复发或病理缓解不佳的患者，需要通过分析其术后标本或循环DNA，来探索ALK靶向治疗的耐药机制，为后续治疗提供指导。
总结
ALNEO研究是一项里程碑式的研究，它成功地在可切除III期ALK+ NSCLC领域填补了循证医学的空白。它不仅证实了阿来替尼作为围手术期药物的可行性和高效性，更重要的是，它与NeoADAURA等研究一道，共同开启了早期肺癌治疗的“精准靶向新时代”，推动临床实践从“一刀切”走向“量体裁衣”。
周彩存教授：
ALNEO研究在ALK阳性非小细胞肺癌领域实现了重要突破。它验证了阿来替尼作为新辅助/围手术期治疗的可行性与高效性，取得了令人印象深刻的MPR率（46%）和高R0切除率。这项研究为可切除III期ALK阳性患者提供了“去化疗”的精准治疗新模式，不仅提升了病理缓解，更以低毒性优势改善了患者体验。它预示着靶向治疗前移至早期癌症治疗的新范式，对临床实践具有深远指导意义。
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