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【35under35】吴灏祥博士：dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌是否可以豁免手术？

06月27日

作者：吴灏祥

医院：中山大学肿瘤防治中心

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

吴灏祥

中山大学肿瘤防治中心抗肿瘤新药一期临床试验病房主治医师博士

临床研究部教学秘书/临床流行病学DME教研室秘书
专业特长：食管、胃、肠肿瘤的内科治疗及新药临床研究
研究方向：消化道肿瘤精准治疗及创新药物开发
近5年以第一/共一作者在Nat Med、J Clin Oncol、Gut等学术期刊发表研究论文10余篇
主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金面上项目、广东省食管癌研究所科技计划青年项目
科技创新 2030-“癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究”重大项目“基于肿瘤整体生态观的结直肠癌免疫治疗（临床研究）”课题骨干
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委会委员
北京癌症防治学会消化道肿瘤精准治疗专业委员会委员、广东省临床医学学会肿瘤转化医学专业委员会青委、广东省肿瘤康复学会消化肿瘤内科专业委员会委员、广东省精准医学应用学会胃肠间质瘤分会委员
TranCelerate认证全球临床试验研究者专业证书（Global Investigator Certification Program, GICP）

ASCO 解读文献

3505 Oral Abstract Session

Neoadjuvant treatment of IBI310 (anti-CTLA-4 antibody) plus sintilimab (anti-PD-1 antibody) in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer: Results from a randomized, open-labeled, phase Ib study

IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）用于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷型结直肠癌的新辅助治疗：一项随机、开放标签、Ib期研究结果

摘要

研究背景

免疫检查点抑制剂已被应用于多种肿瘤的新辅助治疗中，并显示出良好的临床获益。本研究为一项随机、开放标签的Ib期临床试验，旨在评估IBI310联合信迪利单抗作为新辅助治疗方案在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者中的疗效与安全性。

研究方法

本研究纳入未经系统治疗的局部晚期（IIB-III期）、可切除的MSI-H/dMMR CRC患者，按1:1比例随机分为两组，接受新辅助治疗：A组接受1个周期的IBI310（1 mg/kg）联合2个周期的信迪利单抗（200 mg，Q3W）；B组接受2个周期的信迪利单抗（200 mg，Q3W）。分层因素包括基线风险评估（高风险：T4或N2 vs 低风险：T1-3且N1）及年龄（<55岁vs ≥55岁）。计划性根治性手术安排在新辅助治疗首剂给药后的第36至56天之间进行。主要研究终点为病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括R0切除率及安全性。

研究结果

截至2024年2月4日，本研究共入组101例患者（男性占55.4%，中位年龄为56岁，ECOG PS评分为1分的患者占54.5%，高风险患者占76.2%），并被随机分配至A组（n=52）和B组（n=49）。A组中有1例患者因撤回知情同意而提前终止治疗，B组中有4例患者提前终止治疗（1例撤回知情同意，1例死亡，2例继续接受新辅助信迪利单抗治疗）。计划性根治手术分别在A组51例（98.1%）和B组45例（91.8%）患者中实施。术后评估显示，A组与B组各有1例患者被发现实际为错配修复正常型（pMMR）。A组pCR率为80.0%（40/50，95%CI：66.3–90.0），B组pCR率为47.7%（21/44，95%CI：32.5–63.3），差异具有统计学意义（p = 0.0007）。所有接受手术的患者均为R0切除。新辅助治疗首剂给药至手术的中位时间为47天（范围：35–82天）。两组共计3例患者因新辅助治疗导致手术延期，其中A组中有1例患者因2级甲减延迟2天，1例因患者1级甲亢延迟13天，而B组有1例患者因其他原因延迟26天。A组中有46例患者（88.5%，13例患者为≥3级）出现了治疗期间发生的不良事件（TEAE），而B组中有39例患者（79.6%，9例患者为≥3级）出现。A组中有22例患者（42.3%）发生了免疫相关不良事件（irAEs），而B组中有18例患者（36.7%）。≥3级irAEs在A组出现3例（包括免疫介导的心肌炎、肠麻痹及肠炎），而在B组中出现了4例（包括丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、甲减及心肌炎）。严重的治疗相关不良事件（TRAEs）在A组中共发生了4例（7.7%），在B组中共发生了3例（6.1%），B组有1例患者因心肌炎导致治疗相关死亡。

研究结论

在MSI-H/dMMR型CRC患者中，IBI310联合信迪利单抗的新辅助治疗策略显著提高了pCR率，相较单用信迪利单抗具有更优疗效；两组治疗策略的安全性相当，且整体可控。临床试验注册号：NCT05890742

解读

结直肠癌发病率高居全球第三，死亡率高居全球第二，是严重威胁人民健康的重大疾病。随着免疫治疗的进展，错误修复（MMR）分型/微卫星状态（MSI）在结直肠癌诊治中的重要地位越发凸显。错配修复缺陷型（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）型肠癌为免疫“热”肿瘤，肿瘤微环境中有大量免疫细胞浸润，对PD-1单抗的有效率可达40-50%。

KEYNOTE-177研究确立了PD-1单抗在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌一线治疗中地位，CHECKMATE-8HW在此基础上更进一步地明确了PD-1单抗联合CTLA-4单抗双免疗法的突出疗效。而在dMMR/MSI-H局限期结直肠癌中，免疫疗法也展现出了非常亮眼的结果，如Chalabi教授领衔开展的NICHE-1/2/3系列研究（图1）。

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图1. dMMR/MSI-H局限期结直肠癌免疫治疗进展

在dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌的新辅助治疗中，来自中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）的一项研究显示，4周期的Sintilimab（PD-1单抗）新辅助治疗可取得75%的完全缓解率（包括临床完全缓解cCR和病理完全缓解pCR），而来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）的一项研究显示单药Dostarlimab（PD-1单抗）新辅助治疗6个月后，100%的患者达到了cCR，全部患者都豁免了根治性手术和放化疗，实现了器官保存。基于此，NCCN指南亦将新辅助PD-1单抗治疗作为dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌的I级推荐。

而在dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌中，Chalabi教授领衔开展的NICHE-1/2/3系列研究结果显示Nivolumab（PD-1单抗）联合Ipilimumab（CTLA-4单抗）或Relatimab（LAG-3单抗）双免新辅助治疗可取得63-68%的pCR率。然而，在结肠癌中，单免新辅助和双免新辅助在疗效和安全性方面是否存在显著差异，仍未有高质量的循证医学证据。基于此，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队领衔开展全国多中心的NeoShot-Ib研究，以评估双免新辅助疗法（PD-1单抗联合CTLA-4单抗）相较于单免新辅助疗法（PD-1单抗）在dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌中的安全性和有效性。本研究共有52位患者被随机至双免组，49位患者被随机至单免组，两组的基线特征均衡，无显著差异。特别地，我们可以看到，超过70%的患者为右半肠癌，超过75%的患者为高风险（T4或N2）。因结肠癌根治术对降期的需求较直肠癌小，且不涉及保肛，因此研究者对于新辅助治疗后是否能如期接受根治性手术相当关注。本研究结果显示，几乎所有的患者都顺利接受了2个周期的新辅助免疫治疗，并且自首次给药起至手术的中位时间分别为49天和44天；在双免组仅有2位患者因不良反应导致了手术延期（均为内分泌毒性，分别延迟2天和13天），且所有接受手术的患者均实现了R0切除。

令人惊喜的是，针对符合方案（PP）集分析显示，双免新辅助组取得了80.0%的惊人pCR率，而单免新辅助组的pCR率为47.7%。其最令人激动的地方在于，患者仅需在2周期的Sintilimab（PD-1单抗）的基础上，联用一次低剂量的CTLA-4单抗（IBI310，1mg/kg）治疗，便可以将pCR率几乎翻一番，达到惊人的80.0%，这进一步体现了dMMR/MSI-H结肠癌作为免疫“热”肿瘤，对免疫治疗的高度敏感性。

而在安全性方面，尽管双免组的药物相关不良反应（TRAE）显著高于单免组（67.3% vs 46.9%），但两组的3级及以上TRAE发生率相当（5.8% vs 10.2%）。在常见的TRAE方面，双免组多见皮疹、发热、转氨酶升高、甲状腺功能减退等，安全可控，体现了双免疗法良好的安全性。

这个研究不仅为新辅助免疫治疗方案的选择提供了高质量的循证医学证据，更重要的意义在于，它衍生了一个更加令人向往的科学问题：既然双免新辅助治疗可取得高达80%的pCR率，那么在dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌的治疗中，是否可以豁免手术？如果可以，我们该如何精准识别那些能够豁免手术的患者？在局部晚期直肠癌的新辅助治疗中，cCR的评估标准已有广泛共识，而在局部晚期结肠癌中，尚无相关的标准建立；并且，在NICHE-2研究中，我们可以看到，75位达到pCR的患者中，仅有2位术前影像显示为cCR，提示依靠已有影像经验难以准确识别已达cCR的患者。因此，建立dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌新辅助免疫治疗后cCR的评估标准将是本领域在接下来一段时间内极具挑战但意义非凡的研究重点。

指导老师点评

王峰教授——中山大学肿瘤防治中心

吴灏祥医生凭借深厚的临床经验和科研积累，深入剖析了dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌新辅助免疫治疗的最新研究进展，全面展现了双免方案在提升pCR率方面的临床潜力，尤其敏锐地捕捉到“高pCR率下是否可以豁免手术”以及如果可以豁免手术，那么相应的“cCR标准应如何建立”这一重大科学问题，体现了其严谨的学术态度与卓越的思辨能力。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

06月28日

龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

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