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【35under35】都孟仪博士：7507文献解读

06月26日

作者：都孟仪

医院：华中科技大学同济医学院附属协和医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

都孟仪

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科主治医生医学博士

中华医学会青年科技奖（排名第五）
主持国自然青年基金1项，省部级基金1项，参加国基金重大项目1项，原创项目1项，国家重点研发计划1项。
从事血液系统恶性肿瘤的诊疗，尤其是CAR-T细胞治疗。
以第一作者发表SCI论文7篇，中华血液学论文2篇。

ASCO 解读文献

Title：Long-term (≥5 year) remission and survival after treatment with ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) in CARTITUDE-1 patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).

题目：CARTITUDE-1研究中接受西达基奥仑赛（cilta-cel）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者实现长期（≥5年）缓解和生存

摘要

研究背景

CARTITUDE-1研究评估了cilta-cel在经重度预治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效。该人群历史预期中位无进展生存期（PFS）不足6个月，中位总生存期（OS）约1年。在中位随访33.4个月时，观察到的中位PFS达34.9个月，中位OS尚未达到（36个月OS率：62.9%；Lin等，ASCO 2023）。本研究报告中位随访60.3个月时的总生存期、≥5年无进展生存结局及安全性数据。

研究方法

CARTITUDE-1研究患者接受单次cilta-cel输注。研究采用药物产品、基线和输注后样本进行相关性分析。患者现纳入为期15年的长期随访研究CARTinue（NCT05201781），依据当地诊疗标准监测疾病进展、生存期和安全性（至少每年报告1次）。

研究结果

在接受cilta-cel治疗的97例患者中，32例（33.0%）在无后续骨髓瘤治疗的情况下实现≥5年持续生存且无疾病进展（图1）。这组长期响应患者的基线特征显示：入组CARTITUDE-1研究前末线治疗启动至疾病进展的中位时间仅4.0个月（范围：0.7-48.6个月），中位年龄60岁（范围：43-78岁），中位既往治疗线数达6.5线（范围：3-14线）；其中23.3%存在高危细胞遗传学异常，12.5%伴髓外病变（EMD），90.6%对三类药物耐药，46.9%对五类药物耐药——值得注意的是，包括高危细胞遗传学异常及髓外病变患者在内的≥5年无进展人群，其基线特征与5年内发生疾病进展（PD）的患者群体具有可比性。

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在对比治疗5年内出现PD的患者后，研究发现与≥5年无进展状态显著相关的关键生物标志物包括：更高的药物产品中幼稚T细胞占比、更低的中性粒细胞/T细胞比率、更高的基线血红蛋白与血小板水平，以及更高的效靶比（即基线可溶性B细胞成熟抗原（sBCMA）对应的药物峰浓度（Cmax））；此外，在Cmax时，这些长期响应患者的CD4+中枢记忆型CAR-T细胞亚群比例显著升高，同时其表达激活标志物（CD38、CD25及PD-1）的CAR-T细胞比例也显著增加。

本研究收集了某单中心亚组患者数据，该中心对患者定期行局部微小残留病（MRD）评估。在该中心实现≥5年无进展的12例患者中，所有患者均达到MRD阴性（敏感度10⁻⁶），并且在5年期间每年进行的PET/CT影像学检查结果均为阴性。

在CARTITUDE-1研究（N=97）的中位随访60.3个月期间，中位OS为60.6个月（95% CI：41.9–不可估计）（图2）。延长随访后新增报告3例第二原发恶性肿瘤（其中1例为急性髓系白血病，输注后2.8年发病）。未报告新增运动障碍及神经认知障碍病例。

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研究结论

在CARTITUDE-1研究中，接受治疗患者的中位OS达5年，且33%的患者经单次cilta-cel输注后维持≥5年无疾病进展——该数据首次证实西达基奥仑赛对RRMM患者具有潜在治愈可能。

解读

多发性骨髓瘤是血液系统中第二常见的恶性肿瘤，具有高度异质性且目前无法治愈。近年来，靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫疗法，尤其是西达基奥仑赛（靶向两种BCMA单域抗体的CAR-T疗法，图3），显著改善了MM患者的预后。BCMA主要表达于恶性浆细胞表面，cilta-cel通过其高亲和力的CAR蛋白靶向并清除肿瘤细胞。

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迄今为止，Cilta-cel已经开展了多项关键临床研究：CARTITUDE-1（NCT03548207）：主要针对既往接受过≥3线治疗的RRMM患者。该研究为cilta-cel的获批提供了重要数据，显示出深度且持久的缓解效果，部分患者实现长期无进展生存。CARTITUDE-2（NCT04133636）旨在探索cilta-cel在不同治疗线数的RRMM患者中的疗效和安全性。研究纳入了多个队列，包括既往接受过靶向BCMA药物治疗的患者，进一步拓展了cilta-cel的应用范围。CARTITUDE-4（NCT04181827）比较了cilta-cel与标准治疗（SOC）在既往接受1-3线治疗且对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤患者中的疗效。该研究进一步验证了cilta-cel在前线治疗中的优势，尤其是在标准治疗耐药的患者中，显示出显著的PFS和OS获益。CARTITUDE-5（NCT04923893）和CARTITUDE-6（NCT05257083）分别旨在比较VRd诱导治疗后序贯cilta-cel VS VRd诱导治疗后序贯来那度胺和地塞米松（Rd）维持治疗和DVRd诱导治疗后序贯cilta-cel与DVRd诱导治疗后序贯自体干细胞移植（ASCT）的PFS，拓展了cilta-cel在一线治疗中的应用前景。

西达基奥仑赛（商品名CARVYKTI®）自2022年起在全球范围内陆续获批上市，用于治疗RRMM患者。2022年2月，美国FDA批准其上市；5月，欧盟委员会（EC）授予附条件上市许可；9月，日本厚生劳动省（MHLW）批准上市。2024年4月，FDA和EC进一步批准其用于二线治疗，针对既往接受过一线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）且对来那度胺耐药的患者。2024年8月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准其用于三线及以上的RRMM患者。

本研究基于CARTITUDE-1研究的长期随访数据，发现重度预治疗的RRMM患者中，约三分之一在接受单次cilta-cel输注后可实现持续缓解≥5年，且无需维持治疗。其中，12名患者的多次MRD评估均显示阴性，提示“治愈”可能。这些患者的5年中位总生存期显著优于历史数据（约1年），且无其他获批疗法能达到类似效果。此外，长期缓解患者表现出更强的免疫T细胞表型和更高的效应细胞与靶细胞比值（E:T ratio），且基线炎症标志物水平较低与更好疗效相关。鉴于多线治疗后患者流失率增加，早期使用最有效疗法至关重要。CARTITUDE-4研究显示，早期应用cilta-cel可提高MRD阴性率（73% vs. 59%），带来更多无需治疗的长期缓解。预治疗较少的患者使用cilta-cel可能改善桥接治疗效果，产生更强的CAR-T细胞特征和更优的E:T比值，与长期疗效密切相关。目前，cilta-cel正在新诊断MM患者中进行研究（CARTITUDE-5和CARTITUDE-6），有望在一线环境中展现“治愈”潜力。本研究是迄今为止最长的CAR-T细胞治疗随访研究，首次提供cilta-cel具有潜在治愈作用的证据。

指导老师点评

梅恒教授—华中科技大学同济医学院附属协和医院

都孟仪博士对Cilta-cel的解读整体准确且逻辑清晰，充分展现了其在MM治疗领域的重大突破和临床应用前景。解读不仅阐述了Cilta-cel靶向BCMA的结构特点，还全面总结了CARTITUDE系列关键临床研究的应用和结局，从后线到前线治疗，从重度预治疗患者到新诊断患者，清晰地呈现了Cilta-cel在不同治疗场景中的显著疗效和潜在治愈能力。特别是基于CARTITUDE-1研究的长期随访数据，揭示了部分患者在接受单次输注后可实现长达五年的持续缓解，甚至有“治愈”的可能，这一发现为临床治疗提供了极具价值的参考，凸显了Cilta-cel在改善患者预后中的关键作用。此外，解读还强调了早期应用Cilta-cel的重要性，以及其在减少患者多线治疗流失率、提高治疗响应率方面的潜在优势，为未来的研究方向和临床实践提供了重要启示。总体而言，都孟仪博士的解读深入浅出，为临床医生提供了宝贵的治疗参考。

【温馨提示】：如果您觉得都孟仪医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

1. Idecabtagene vicleucel or ciltacabtagene autoleucel for relapsed or refractory multiple myeloma: An international multicenter study.
2. Comparison of Standard-of-Care Idecabtagene Vicleucel and Ciltacabtagene Autoleucel in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma.
3. Comparative efficacy of ciltacabtagene autoleucel versus idecabtagene vicleucel in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with 2-4 prior lines of therapy: a matching-adjusted indirect comparison.
4. Safety and efficacy of standard-of-care ciltacabtagene autoleucel for relapsed/refractory multiple myeloma.
5. Ciltacabtagene autoleucel in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 (phase 2) Japanese cohort.
6. Remission conversion drives outcomes after CAR T-cell therapy for multiple myeloma: a registry analysis from the DRST.
7. Comparative Efficacy of Ciltacabtagene Autoleucel Versus Standard-of-Care Treatments for Patients with Previously Treated Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Matching-Adjusted Indirect Comparison.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长