神经内分泌肿瘤是一类高度异质性肿瘤，部分神经内分泌肿瘤可分泌多种激素，引起相应的临床综合征。其中，异位促肾上腺皮质激素（ACTH）综合征是一种相对少见但容易引起严重并发症的类型，其临床诊疗往往存在诸多挑战。本病例报告了一例肺神经内分泌瘤合并异位ACTH综合征患者的诊断、多学科诊疗过程及长期随访结果，尤其关注替莫唑胺在治疗中的应用及其疗效，为临床实践提供参考。
患者初诊
患者为一名64岁女性，于2019年因背痛和低血钾在外院就诊。当时FDG-PET/CT检查提示小脑脑膜瘤、多发骨质破坏，以及颈部、肺门、纵隔、盆腔、腹股沟多发淋巴结肿大，FDG摄取轻度增高，考虑炎性增生。骨穿未见明显异常。外院初步诊断为脑膜瘤和结核，并先行脑瘤切除术，随后按结核治疗两年。
2021年，患者因反复低血钾再次至当地医院复查。胸部CT提示左下肺门2.5cm 占位，伴纵隔多发轻度肿大淋巴结，T5椎体骨质破坏。FDG-PET/CT显示左下肺门旁病灶、锁骨及纵隔多发淋巴结、多发骨质破坏，FDG摄取不均匀增高，且病灶较2019年PET/CT范围增多增大。肝内多发结节，但糖代谢未见明显增高。
外院对肺内病灶和椎体进行了活检。肺病灶活检病理结果提示神经内分泌肿瘤，神经内分泌标记物CgA、Syn和CD56均为阳性，TTF1阳性，提示病灶来源于肺组织。肺内病灶的Ki-67增殖活性仅3%，结合形态学，诊断为肺类癌（NET G1）。椎体转移灶的免疫组化结果与肺病灶一致，同样显示Syn、CgA和CD56阳性，TTF1阳性，增殖活性低，考虑为类癌。此外，肿瘤的生长抑素受体（SSTR）表达为阴性。
入院诊疗与初期治疗
2022年3月，患者至我院就诊。就诊时已呈现典型的库欣面容。相关检查显示血钾正常，肿瘤标志物胃泌素释放肽前体明显升高，伴血ACTH升高，当时血皮质醇正常。排查垂体激素、血钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）均正常，垂体核磁未见异常，胚系基因筛查未发现遗传性神经内分泌肿瘤相关基因突变。
68Ga-SSA-PET/CT提示左下肺肺门旁肿块、胸部多发淋巴结转移、肝多发转移，肿瘤生长抑素受体表达阴性。
2022年3月我院基线CT及核磁显示：左下肺中央型占位，增强后明显强化，符合左下肺神经内分泌肿瘤改变。纵隔及左肺门淋巴结肿大，肝脏内多发轻度血供小结节，以及溶骨为主的骨转移。普美显磁共振提示小散分布的肝转移，肝转移负荷约 25%~30%。
治疗方案及药物剂量调整
考虑患者为肺神经内分泌肿瘤并淋巴结、肝、骨多发转移，骨转移多为溶骨性转移，合并异位ACTH分泌综合征。针对患者异位ACTH分泌，抗激素治疗予以米托坦联合美替拉酮。全身抗肿瘤治疗采取口服索凡替尼200 mg每日一次，联合地舒单抗护骨治疗。另外，针对肝转移，予TAE介入治疗。
2022年4月，患者返院复查，激素检测提示患者激素控制不佳，表现为血钾降低，血皮质醇升高。复查CT显示肝脏包膜下、肝胃间隙和胰周出现新发低密度影，考虑为炎性渗出；肿瘤总体评价为稳定状态。
鉴于激素控制不佳和感染风险，未行第二次介入。增加米托坦和美替拉酮剂量抗激素治疗，继续口服索凡替尼抗肿瘤和地舒单抗护骨治疗。
2022年7月患者返院复查，激素检测提示患者皮质醇水平控制良好，CT及核磁影像评估肿瘤为SD（疾病稳定伴缩小）。后于2022年8月和9月再次行两次TAE介入治疗。后多次复查激素水平，皮质醇控制良好，予逐渐停用美替拉酮，维持米托坦单药治疗。全身抗肿瘤药物仍维持索凡替尼。3个月后（2022年10月），患者返院复查，实验室检查提示皮质醇水平控制良好，影像提示肿瘤仍为SD。遂维持原方案治疗。
肿瘤进展与方案调整
2023年4月，患者再次返院评估，实验室检查提示皮质醇激素控制良好，未调整控制激素药物。影像学评估肿瘤进展，全身治疗从索凡替尼切换至卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）方案化疗，继续米托坦及地舒单抗治疗。并于2023年4月和5月针对肝脏转移病灶进行两次TAE介入治疗。
CAPTEM方案治疗3个周期后，患者于2023年6月返院复查，整体疗效评估为SD。此后患者继续维持CAPTEM化疗，直至2024年4月。期间，患者规律每3个月复查一次，监测皮质醇激素维持正常，最佳疗效评估达到PR（部分缓解）。
2024年4月，患者CAPTEM方案已使用12周期，地舒单抗使用两年，并出现下颌骨疼痛症状。予停用地舒单抗和CAPTEM，规律每3个月随访一次。最近一次随访是2025年1月，皮质醇激素仍正常，影像学评估仍为肿瘤稳定，肝内病灶略有增大，于2025年1月予肝转移瘤TAE治疗1次。目前患者仍处于随访当中，仅进行米托坦抗激素治疗。
MDT讨论
黄丹教授：该患者肺部病灶的EBUS病灶活检样本量较少，但结合免疫组化结果，神经内分泌标记物均为阳性，TTF1阳性，明确了病灶的肺组织来源。Ki-67增殖活性仅3%，形态学提示为类癌（NET G1）。椎体转移灶的病理结果与原发灶一致，同样显示神经内分泌标记物阳性及TTF1阳性，增殖活性也比较低。此外，患者的生长抑素受体为阴性，这为后续的治疗选择提供了重要依据。
徐俊彦教授：基线FDG-PET/CT显示左侧肺门肿大，肺门及纵隔多发淋巴结，但整体糖代谢不高，呈轻度糖代谢，与常见肺腺癌或鳞癌不同。同时发现胸椎骨质改变伴轻度FDG摄取增高，提示骨转移。尽管肝脏有结节，但其糖代谢未见明显增高。SSA-PET/CT结果显示，患者的原发肿瘤、转移淋巴结、肝转移以及骨转移均未见明显的SSTR表达增高。实际上，肺来源的神经内分泌肿瘤中，SSTR低表达的情况很常见，约有60%~70%的转移性患者肿瘤表现为SSTR低表达，这与患者的病理结果中SSTR2阴性表达相符，也提示了未来PRRT治疗可能获益有限。
汤伟教授：基线影像显示左下肺中央型占位，伴纵隔及左肺门肿大淋巴结，以及肝脏和骨骼的多发转移。肝脏转移病灶呈小散分布，肝内肿瘤负荷较低。介入治疗后，肝内病灶基本维持稳定，但出现肝门和胰周渗出性改变。患者抗肿瘤治疗更换为CAPTEM化疗方案后，原发灶、淋巴结及肝内转移病灶均显著退缩，达到了PR的状态。最后一次随访显示，在停药随访期间，患者的肿瘤病灶仍基本维持稳定，仅肝内病灶略有增大，提示了介入治疗和化疗的良好局部和全身疗效。
陈洁教授总结
该病例呈现了肺神经内分泌瘤合并异位ACTH分泌这一具有挑战性的复杂类型。患者在外院长期未获明确诊断，就诊时已伴有严重的库欣综合征症状，病情危重。针对此复杂情况，诊疗团队采取了“一手抓抗激素，一手抓抗肿瘤”的双管齐下策略。在抗激素治疗方面，通过米托坦和美替拉酮有效应用，成功控制了患者的皮质醇水平，避免了严重并发症。在抗肿瘤治疗方面，除了全身治疗，还积极联合了肝转移瘤的介入栓塞，这对于功能性肿瘤而言至关重要，因其能更好地控制激素分泌。
值得注意的是，该患者在卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）方案治疗下取得了长达两年的无进展生存期（PFS），效果显著。在使用12个周期并达到最佳疗效后，予停药，争取无化疗间隙，让患者得以休息。目前患者已停药随访一年多，疾病仍保持稳定，这对于晚期异位ACTH分泌的神经内分泌肿瘤患者而言，是令人满意的结果。
此病例也再次验证了肺及纵隔神经内分泌肿瘤的治疗策略：即在靶向治疗（如抗血管生成靶向药索凡替尼）之后，可考虑使用烷化剂（如替莫唑胺）。尽管烷化剂是传统的化疗药物，但在临床中若能恰当使用，仍能让患者在保证生活质量的前提下，获得较长的无进展生存期。该病例的成功诊疗经验，为类似复杂病例提供了宝贵参考。
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