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PD-L1低表达肺癌免疫治疗：早期肺炎预示生存不良

06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫联合化疗已成为PD-L1低表达（1-49%）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准疗法，但免疫相关不良反应（irAEs）对预后的影响尚不明确。日本19家医疗机构联合开展的大型回顾性研究首次揭示：早期发生的免疫性肺炎（无论轻重）是生存率下降的独立危险因素。相关论文成果已于2025年3月发表于Transl Lung Cancer Res杂志，为临床风险监控提供关键依据。

研究背景

针对无驱动基因突变的晚期NSCLC，PD-L1表达水平是制定治疗策略的关键依据。研究表明，PD-L1低表达（1-49%）患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗的生存获益优于单用化疗或免疫治疗，因此该方案被列为首选。但联合治疗伴随的严重irAEs可能阻碍治疗进程，当前关于irAEs对预后的影响仍存争议。本研究聚焦PD-L1低表达人群，重点探究免疫性肺炎（CIP）对生存结局的影响。

研究方法

本研究为多中心回顾性研究，纳入2017年3月至2022年6月日本19家机构的850例PD-L1 1-49%晚期NSCLC患者，根据治疗方式及irAEs发生情况分为三组：免疫联合化疗无≥3级irAEs组（404例）、免疫联合化疗伴≥3级irAEs组（100例）、单用化疗组（346例）。通过电子病历收集患者基线特征、实验室指标（如LDH、CRP）、治疗方案及irAEs（按CTCAE 5.0分级）数据，重点记录CIP的发生时间与严重程度。采用landmark分析法（以治疗开始后14/28/42天为节点），通过Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较三组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并利用Fisher精确检验分析早期肺炎（≤42天）的高危因素。统计软件为EZR 1.54。

结果

1、患者特征

根据免疫相关不良事件（irAEs）的发生情况和接受的治疗类型，850例患者被分为三组：接受免疫联合化疗且无≥3级irAEs的患者（ICI-Chemo无严重irAEs）、接受免疫联合化疗且有≥3级irAEs的患者（ICI-Chemo有严重irAEs）和单纯接受化疗的患者（Chemo）。患者特征详见表1。共有404例（47.5%）患者在ICI-Chemo无严重irAEs组，100例（11.8%）在ICI-Chemo有严重irAEs组，346例（40.7%）在Chemo组。中位年龄为70岁（范围36-89岁），中位随访时间为15.6个月（范围0.1-92.3个月）。Chemo组中间质性肺疾病或自身免疫性疾病史显著多于其他组，其他组间未观察到差异。

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表1. 入组患者基线特征

2、irAE发生率与生存的关联

接受免疫联合化疗的患者中主要的irAEs见表2。在≥3级的严重irAEs中，肺炎最为常见（38例，38%）。在接受免疫联合化疗的504例患者中，89例因irAEs停止一线治疗。此外，因irAEs停止一线治疗的患者中有46例（51.7%）接受了二线治疗，这与因非irAEs原因停止一线治疗的患者比例相当。然而，因irAEs停止治疗的患者化疗暂停时间显著长于因其他原因停止治疗的患者（100天 vs. 21天，P<0.001）。

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表2. 免疫联合化疗患者的主要irAEs数据

ICI-Chemo无严重irAEs组、ICI-Chemo有严重irAEs组和Chemo组的中位OS分别为643天、1010天和505天（P=0.001）。中位PFS分别为210天、351天和165天（P<0.001）。基于这些发现，与其他两组相比，ICI-Chemo有严重irAEs组的OS和PFS延长最为显著。然而，在对使用ICI的患者进行14、28和42天的landmark分析时，有和没有严重irAEs的患者之间OS和PFS均无显著差异。

3、基于严重irAE类型分析的治疗效果

治疗早期观察到的最常见严重irAEs是肺炎、腹泻/结肠炎和皮肤毒性。对发生这三种严重irAEs的患者在42天进行OS和PFS的landmark分析。治疗开始后42天内发生严重肺炎的患者中位OS显著短于未发生者（110天 vs. 682天；P<0.001；图1A）。42天内发生严重肺炎患者的中位PFS也显著短于未发生者（85天 vs. 225天；P=0.02；图1B）。对于腹泻/结肠炎和皮肤毒性，无论是否存在严重irAEs，OS和PFS相当（图1C-1F）。这些结果表明，早期发生的严重肺炎可能是不良预后因素。

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图1 接受免疫联合化疗的患者中，各严重免疫相关不良事件（irAE）在第42天landmark分析的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的 Kaplan-Meier 曲线。42天内发生和未发生≥3级肺炎（A）、腹泻/结肠炎（C）和皮肤毒性（E）的OS曲线，以及42天内发生和未发生≥3级肺炎（B）、腹泻/结肠炎（D）和皮肤毒性（F）的PFS曲线。

4、基于CIP严重程度的治疗效果

接下来，根据CIP的严重程度将患者分为三组：无CIP、1-2级（轻度）和3-5级（重度），在14、28和42天进行OS和PFS的landmark分析（图2）。轻度和重度组之间的OS和PFS没有显著差异。然而，这两组的OS和PFS均显著短于无CIP组（OS和PFS均P<0.001）。

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图2. 接受免疫联合化疗的患者按检查点抑制剂肺炎（CIP）分级的总生存期（OS）在第 14 天（A）、28 天（B）和 42 天（C）的landmark分析 Kaplan-Meier 曲线，以及无进展生存期（PFS）在第 14 天（D）、28 天（E）和 42 天（F）的landmark分析 Kaplan-Meier 曲线。

随后，将患者重新分类为以下几组：接受免疫联合化疗且未发生CIP的患者（ICI-Chemo无CIP）、接受免疫联合化疗且发生CIP的患者（ICI-Chemo有CIP）和仅接受化疗的患者（Chemo），并对OS和PFS进行分析。在42天的landmark分析中，ICI-Chemo无CIP组、ICI-Chemo有CIP组和Chemo组的中位OS分别为694天、160天和505天（P<0.001；图3A），中位PFS分别为229天、85天和165天（P<0.001；图3B）。

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图3 三组患者在第42天landmark分析的总生存期（OS，A）和无进展生存期（PFS，B）的Kaplan-Meier曲线：接受免疫联合化疗且无检查点抑制剂肺炎（CIP）的患者（ICI-Chemo无CIP）、接受免疫联合化疗且有CIP的患者（ICI-Chemo有CIP）和单纯接受化疗的患者（Chemo）。

最后，研究还分析了在42天内发生轻度CIP的患者中，ICI再给药与预后的关系。ICI再给药患者和未再给药患者之间的OS或PFS没有显著差异。在探索接受ICI患者的背景因素时，发现42天内发生CIP的患者显著更可能年龄≥75岁、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平≥245 U/L，以及使用类固醇和免疫抑制剂（表3）。

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表3. 42天内发生肺炎的背景因素

结论

本研究证实，对于PD-L1低表达晚期NSCLC患者，免疫治疗相关早期肺炎（无论轻重）是生存不良的独立预测因素，其风险在老年、基础使用免疫抑制剂或高LDH人群中尤为突出。尽管严重irAEs整体未显示预后相关性，临床仍需警惕早期肺炎的警示意义。

研究局限性如下：回顾性设计可能存在选择偏倚，且未收集除肺炎外的轻中度irAEs数据；早期肺炎样本量较小（19例），需更大规模研究验证高危因素。

参考文献

Goda S, Yamada T, Morimoto K, et al. Impact of immune-related adverse events on clinical outcomes in patients with advanced non-small cell lung cancer with low PD-L1 expression, focusing on pneumonitis: a multicenter retrospective study in Japan. Transl Lung Cancer Res. 2025;14(4):1185-1196. doi:10.21037/tlcr-2024-1177。

审批编号：CN-161540

过期日期：2025-07-12

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

06月27日

梁利星

平遥县人民医院 | 肿瘤内科

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