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【35under35】孔程博士:3508研究解读

06月25日
作者:孔程
医院:复旦大学附属肿瘤医院
第九届“35under35”报名已正式结束,数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动,展示青年医生的风采!第一轮为ASCO摘要解读,候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评,现进行集中展示,供各位品评!如您喜欢,请不吝点赞或分享,让更多的医生同道看到!同时,您也可以在下方发表您的见解哦!
孔程
复旦大学附属肿瘤医院 内镜中心 医师 外科学博士


外科学博士,博士后
上海市启明星人才(A类,2024)
上海市浦江人才(D类,2022)
上海市优秀住院医师(2023)
美国克利夫兰医学中心访问学者

ASCO2025 解读文献

英文标题:The KRAS G12C inhibitor MK-1084 for KRAS G12C–mutated advanced colorectal cancer (CRC): Results from KANDLELIT-001

中文标题:KRAS G12C抑制剂MK-1084治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌(CRC)的疗效:KANDLELIT-001研究结果

摘要

研究背景

KANDLELIT-001 I期试验(NCT05067283)初步数据显示,新一代选择性KRAS G12C-GDP共价抑制剂MK-1084在经治的KRAS G12C突变实体瘤(包括非小细胞肺癌和结直肠癌)患者中具有可控的安全性和初步抗肿瘤活性。本文报告MK-1084单药、MK-1084联合西妥昔单抗、以及MK-1084联合西妥昔单抗及mFOLFOX6方案在晚期KRAS G12C突变结直肠癌患者中的研究数据。

研究方法

KANDLELIT-001研究入组经确认存在KRAS G12C突变、RECIST标准可测量病灶且ECOG PS评分为0-1的患者。第1、3组纳入任何晚期实体瘤且接受过≥1线系统治疗的患者,接受MK-1084单药口服(每日总剂量25-800 mg,分每日一次或两次给药)。第5组纳入接受过1-2线系统治疗的晚期结直肠癌患者,接受MK-1084每日一次(25-200 mg)联合西妥昔单抗(500 mg/m2静脉给药,每两周一次)。第6组纳入接受过0-1线系统治疗的晚期结直肠癌患者,接受MK-1084每日一次(25-100 mg)联合西妥昔单抗(500 mg/m2每两周一次)及mFOLFOX6方案。主要终点为剂量限制性毒性(DLT)、不良事件(AE)及导致停药的不良事件。次要终点包括研究者根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)。ORR分析纳入截至2024年8月12日(第1、3组)和2024年11月6日(第5、6组)数据截止日期前至少5周接受首次MK-1084给药的所有患者。
 

研究结果

第1+3组99例患者(其中54%为结直肠癌)接受MK-1084单药治疗;第5组34例患者(其中68%接受过≥2线治疗)接受MK-1084联合西妥昔单抗;第6组20例患者(其中50%为初治)接受MK-1084联合西妥昔单抗及mFOLFOX6。中位随访时间分别为14.8个月(范围0.2-30.8,第1+3组)、5.3个月(2.6-11.5,第5组)和1.9个月(0.1-5.4,第6组)。仅第6组报告1例DLT(3级发热性中性粒细胞减少),其余组别均未观察到DLT。治疗相关不良事件发生率分别为62%(第1+3组)、97%(第5组)和90%(第6组),其中≥3级分别为9%、18%和25%,导致停药的比例分别为1%、3%和15%。无治疗相关死亡事件。最常见治疗相关不良事件:第1+3组为AST升高(17%)和恶心(17%);第5组为痤疮样皮炎(47%)和皮疹(24%);第6组为恶心(55%)和皮疹(50%)。ORR(95% CI)分别为36%(23-50,第1+3组结直肠癌患者,n=53)、50%(32-68,第5组,n=34)和14%(2-43,第6组,n=14),所有缓解均为部分缓解。

研究结论

初步数据表明,MK-1084单药及其与西妥昔单抗±mFOLFOX6的联合方案在晚期KRAS G12C突变结直肠癌患者中安全性可控,并显示出抗肿瘤活性。患者随访及入组仍在进行中。
 
临床试验信息:NCT05067283

解读

这篇摘要报告了 KANDLELIT-001 I期临床试验的初步数据,评估了KRAS G12C抑制剂MK-1084单药及联合方案在KRAS G12C突变晚期结直肠癌患者中的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。已知KRAS G12C突变是多种癌症(如非小细胞肺癌、结直肠癌)的驱动突变,既往难治,近年来靶向药(如Sotorasib、Adagrasib)取得突破,但疗效仍有提升空间[1-2]。MK-1084 是新一代 KRAS G12C共价抑制剂,临床前研究显示潜在优势(如更高选择性、更强抑制活性)[3]。本研究探索 MK-1084单药及联合西妥昔单抗(EGFR抑制剂)±化疗(mFOLFOX6)在晚期CRC患者中的表现。

研究的重要结果和意义:

研究结果显示: 单药组(1+3组)治疗相关AE发生率 62%,≥3级AE仅 9%,停药率 1%。最常见AE为AST升高(17%)、恶心(17%)(提示肝毒性和胃肠道反应较轻)。而联合西妥昔组(5组)AE发生率 97%(较高),但≥3级AE 18%,停药率 3%。典型EGFR抑制剂毒性:痤疮样皮炎(47%)、皮疹(24%)。联合化疗组(6组)AE发生率 90%,≥3级AE 25%,停药率 15%(化疗叠加毒性)。唯一报告 DLT(3级发热性中性粒细胞减少),需警惕骨髓抑制。无治疗相关死亡,整体安全性可控。对疗效(ORR)而言,单药组(CRC患者)ORR 36%。联合西妥昔组(5组):ORR 50%,显著提升,支持KRAS+EGFR双靶联合策略。联合化疗组(6组):ORR仅 14%,可能因随访时间短(中位1.9个月),疗效尚未充分评估;或提示化疗在初治患者中未显著增效。

本篇摘要研究意义明显,MK-1084单药在经治CRC中ORR达36%,可能成为潜在KRAS G12C抑制剂。联合西妥昔单抗ORR 50%,为KRAS G12C突变CRC提供新治疗选择。仍具有局限性:例如I期样本量小,随访时间短(尤其6组),需更大规模验证;未报道无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)等关键数据;联合化疗的获益人群(如初治vs.经治)需进一步分层分析。未来可通过扩大队列:验证MK-1084在CRC及其他瘤种(如胰腺癌)的疗效;探索与EGFR抑制剂、免疫治疗等的组合,或调整化疗方案(如减少剂量)。生物标志物分析:明确预测疗效/耐药的因素(如共突变、PD-L1表达)。

总而言之,MK-1084在KRAS G12C突变CRC中展现出有前景的活性和可控毒性,尤其是与西妥昔单抗联合时疗效显著提升。若后续研究证实,可能改变此类难治性CRC的治疗格局。

指导老师点评

马延磊教授-复旦大学附属肿瘤医院


KRAS G12C突变在CRC等实体瘤中具有明确的致癌性,但靶向治疗仍存在挑战。MK-1084作为新一代KRAS G12C抑制剂,其单药及联合方案的探索具有重要临床意义,尤其是与抗EGFR单抗(西妥昔单抗)和化疗(mFOLFOX6)的联合策略,可能克服既往耐药性问题。孔程博士对本研究摘要进行了详细的解读,充分肯定了MK-1084的疗效,重点突出对联合治疗疗效和安全性的思考,并提出对当前难治性CRC研究的建议,逻辑清晰,对读者有一定的启发。

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参考文献

[1] Canon J, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019 Nov;575(7781):217-223.
[2] Skoulidis F, Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381.
[3] Ma X, et al. Discovery of MK-1084: An Orally Bioavailable and Low-Dose KRASG12C Inhibitor. J Med Chem. 2024 Jul 11;67(13):11024-11052. 

责任编辑:肿瘤资讯-35under35班长