2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液协会年会（EHA 2025）在意大利米兰盛大召开，来自全球的血液学专家齐聚一堂，分享最新科研进展。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种高度侵袭性的血液系统恶性肿瘤。贝林妥欧单抗是一种同时靶向CD3和CD19的双特异性T细胞衔接器，已获批用于治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）成人和儿童患者，且在临床实际应用中，贝林妥欧单抗对于B-ALL患者亦展现出广阔的治疗前景及良好的耐受性。对此，【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授围绕ALL免疫治疗最新研究、贝林妥欧单抗真实世界应用经验及未来发展方向进行深入解析，详情如下。
聚焦2025 EHA大会：ALL免疫治疗前沿进展新突破
王华锋教授：结合2025 EHA大会公布的相关研究成果来看，近年来，ALL的免疫治疗领域取得了显著进展。个人认为，主要体现在两个方面：一是多种免疫疗法展现出良好的疗效与安全性；二是新型联合治疗方案的不断涌现和优化。
以新型双特异性T细胞衔接器贝林妥欧单抗为例，ECOG-ACRIN E1910试验表明，对于达到MRD阴性完全缓解的BCP-ALL成人患者，贝林妥欧单抗联合化疗方案相较于单纯化疗，可显著改善总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。在一项评估贝林妥欧单抗单药皮下注射治疗成人R/R B-ALL的研究中，截至2024年11月28日，88例患者接受治疗，两个剂量组（250/500μg、500/1000μg）的完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）率分别达到75%和79%，且MRD阴性率较高，分别为89%和93%，均显示出良好的疗效，同时安全性也较好。此外，中国多项研究表明，贝林妥欧单抗联合化疗用于新诊断费城染色体阴性B-ALL成人患者、联合三代TKI一线治疗B-ALL成人患者、一线治疗化疗不耐受的B-ALL患儿等，均能提高缓解率、生存率，且安全性良好。
在CAR-T细胞治疗方面，一项对Ⅰb/Ⅱ期FELIX试验的事后分析显示，在127例接受obe-cel输注的R/R B-ALL患者中，<55岁和≥55岁患者的总缓解率（ORR）分别为72.2%和87.5%，在缓解者中，84.2%的<55岁患者和83.3%的≥55岁患者在3个月时达到10-6白血病细胞水平的MRD阴性缓解。输注后1年持久缓解率在<55岁和≥55岁患者中分别为68.3%和51.8%。而且，Obe-cel治疗在两个年龄组中均能诱导深度持久缓解，带来良好的ORR、无事件生存期（EFS）和OS，且≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率低。此外，作为一种CD19靶向“现货型”通用CAR-T产品，CTA311也在治疗R/R B-ALL中表现出良好的安全性和初步疗效。截至2025年2月10日，10例R/R B-ALL患者接受CTA311输注，可评估患者中CR/CRi率达85.7%，所有缓解患者的MRD均检测不到，显示出深度缓解。且该产品耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性、神经毒性或移植物抗宿主病（GVHD），60%的患者出现的CRS均为轻度。
在治疗方案优化方面，联合治疗策略日益丰富。除传统化疗与免疫治疗联合外，新型联合方案不断涌现。例如，在一项研究中，15例老年或不适合强化疗的费城染色体阴性B-ALL患者接受维奈克拉联合抗体药物偶联物（ADC）和化疗方案治疗，所有患者均达到CR，73.3%的患者在第14天达到流式MRD阴性，且在中位随访130.0天内无复发或死亡报告。
在儿童B-ALL治疗中，正在探索不同新型药物组合方案，如在对MTORC1-AKT-FOXO1信号通路的研究中发现，mTORC1抑制剂可通过该通路促进B细胞成熟和CD20/CD22表达，增强免疫治疗疗效，为联合治疗提供了新方向。对于儿童患者，除了上述联合治疗方案外，还有针对特定基因异常的研究，如对MYC重排的儿童B-ALL患者临床特征分析，为这类特殊患者的治疗提供参考。
对于成人R/ R B-ALL患者，除了Obe-cel、CTA311等细胞疗法，也在评估不同CAR-T细胞来源（如受体来源与供体来源）的疗效差异。对于老年患者，则致力于探索更低强度、高效且安全的治疗方案。
真实世界应用解析：贝林妥欧单抗临床实践与疗效验证
王华锋教授：在本次EHA大会上，我们团队发布了一项关于“贝林妥欧单抗治疗成人ALL的临床实践”的研究（摘要编号PB2397），总结了2023年1月至2024年10月期间应用贝林妥欧单抗（单药或联合化疗）治疗ALL的临床实践经验。
本研究共纳入55例患者，大多数患者接受了持续14天的贝林妥单抗静脉输注方案（贝林妥单抗在第一个周期的第1~7天以每天9μg的剂量给药，然后在第8~14天增加到每天28μg，随后是2周的治疗间隔期），并将14天定义为一个治疗周期。患者的中位年龄为43岁，中位治疗周期数为2个（范围：1~8个）。入组时，21例患者已处于CR状态，正在接受巩固治疗；其余34例患者包括6例复发、14例难治患者以及14例一线治疗患者。
在34例受试者中，前三个治疗周期的CR率逐周期上升（图1）。中位随访10.7个月时，估计的1年PFS率为82.7%（95%CI 68-91），1年OS率为83.5%（95%CI 69-91）。安全性方面，最常见的不良反应为血液学毒性，包括括贫血（83.6%）、中性粒细胞减少（81.8%）和血小板减少（58.2%）。仅有5例患者出现1~2级的CRS，且未观察到ICANS。
本研究结果表明，贝林妥单抗治疗是可行的、有效的，并且安全性良好。目前，我们正在开展一系列贝林妥单抗/免疫治疗相关的前瞻性研究，以进一步明确贝林妥欧单抗及免疫治疗的最佳获益人群。
安全与疗效并重：优化免疫治疗相关不良反应的监测与管理策略
王华锋教授：在临床实践中，贝林妥欧单抗整体安全性良好，但仍需关注其可能引发的免疫治疗相关不良反应，主要包括CRS、ICANS、血液学毒性及肝功能异常等。
对于CRS的管理，关键在于早期识别和分级干预。我们会在治疗前及治疗过程中密切监测患者的生命体征及细胞因子水平，以便及时发现异常。根据CRS的严重程度采取相应措施：轻度CRS通常使用支持性治疗进行控制，而中重度CRS则需应用托珠单抗等药物治疗。
ICANS的管理同样强调早期监测，包括评估患者的意识状态、语言能力和运动功能。一旦出现相关症状，首先暂停治疗，并给予糖皮质激素（如地塞米松）以控制炎症反应。对于严重病例，需联合神经内科会诊，必要时完善影像学检查以排除其他病因。
血液学不良反应方面，我们通过定期监测血常规，及时处理贫血、中性粒细胞减少或血小板减少等问题，并根据严重程度调整治疗方案或给予支持治疗（如输血、生长因子支持等）。肝功能异常的管理则包括定期监测ALT/AST水平，轻度异常时使用保肝药物，严重时暂停治疗直至恢复。
此外，我们强调多学科协作（MDT）和患者教育的重要性。通过组建包括重症医学科、感染科、神经内科等在内的多学科团队，为患者提供全程管理支持。同时，加强患者教育，提高其对不良反应的认知和自我管理能力，从而提升治疗依从性和安全性。
展望未来：贝林妥欧单抗联合治疗与个体化策略的探索方向
王华锋教授：展望未来，以贝林妥欧单抗为代表的双特异性抗体/免疫治疗在成人ALL治疗中仍有诸多值得深入探索的方向:
首先，探索新型联合治疗方案是重要的研究方向之一。目前的研究已经显示出贝林妥欧单抗与化疗、靶向治疗等联合应用的良好疗效。未来可以进一步探索贝林妥欧单抗与其他免疫治疗药物（如CAR-T细胞疗法、PD-1/PD-L1抑制剂）的联合应用，以进一步提高治疗效果。
其次，进一步优化联合治疗方案。通过临床试验，优化贝林妥欧单抗的剂量、输注频率和治疗周期，以提高治疗的安全性和有效性。此外，探索不同联合方案的给药顺序、剂量和疗程，寻找最佳协同模式也是重要研究方向。
再次，个体化治疗的价值将愈发凸显。针对不同特征的患者群体（如老年患者、Ph阳性B-ALL患者、合并复杂基础疾病的患者等），需制定更具针对性的治疗策略。以本中心为例，已开展多项针对B-ALL患者的临床试验，旨在根据不同患者需求探索更优的联合治疗方案。
最后，适应症的拓展也是未来的研究重点。目前，贝林妥欧单抗主要用于R/R ALL患者的治疗。未来，随着研究的深入和临床数据的积累，贝林妥欧单抗的适应症范围可能会进一步扩大，包括新诊断ALL患者、高危ALL患者等。
专家简历
浙江大学医学院附属第一医院 血液科
浙江大学医学院附属第一医院血液科 主任助理
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会常务委员
第十二届中华医学会血液学分会白血病学组委员
中国女医师协会靶向专业委员会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员
浙江省医师协会血液学分会秘书
浙江省领军型创新创业团队成员
浙江省551人才计划医坛新秀
美国City of Hope国家医学中心博士后
美国布朗大学以及英国Royal Free Hospital访问学者
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔
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