小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中具有高度侵袭性和破坏性的亚型，约占全球肺癌病例的 15%。其恶性程度高、增殖速度快、早期转移倾向显著的生物学特性，使其成为肿瘤治疗领域的挑战。尽管传统化疗联合免疫治疗已在一线治疗取得突破性进展，但后线治疗选择匮乏、疗效瓶颈难以突破的困境，始终是临床实践中挥之不去的难题。如今，靶向DLL3 /CD3 的双特异性 T 细胞衔接器（BiTE®）——塔拉妥单抗（Tarlatamab）的问世，正以其革新性的作用机制与从临床前研究到 III 期验证的全链条证据，为 SCLC 治疗格局带来突破性进展。
本期特邀专家——张 晶 教授
福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，主任医师
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常务委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会委员
福建省医学会呼吸病分会肺癌学组委员
海峡两岸医药卫生交流协会海西医药发展中心介入呼吸学专业委员会委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤临床研究协作分会常务委员
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
BiTE® 机制革新：DLL3×CD3 双靶联动的 “免疫激活密码”
SCLC 的难治性与其独特的免疫逃逸机制密切相关。正常情况下，T 细胞通过 T 细胞受体（TCR）与癌细胞表面的主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC I）结合发挥杀伤作用，但约 85%-96% 的 SCLC 细胞会异常高表达 δ 样配体 3（DLL3），同时下调 MHC I 分子，形成 “免疫逃逸屏障”[1-2]。塔拉妥单抗的诞生，正是瞄准了这一关键靶点 —— 其双特异性结构如同“分子桥梁”，一端结合肿瘤细胞表面的 DLL3，另一端连接 T 细胞表面的 CD3 分子，在不依赖 MHC I 的情况下，直接触发 T 细胞的活化与增殖，形成细胞溶解突触，诱导肿瘤细胞凋亡[3-5]。
这种“不依赖 MHC I”的作用机制，恰好破解了 SCLC 最主要的免疫逃逸策略。临床前研究[4]显示，塔拉妥单抗在体外对 DLL3 阳性的 SCLC 细胞系展现出强大的肿瘤杀伤活性，即使在 DLL3 表达量极低（每个细胞表面少于 1000 个分子）的情况下，仍能有效诱导 T 细胞介导的肿瘤细胞裂解。在患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，塔拉妥单抗不仅显著抑制肿瘤生长，还能诱导肿瘤病灶的持续消退，为临床应用奠定了坚实的理论基础。
DeLLphi-300 研究[5-6]：安全性与初步疗效的 "探路石”
DeLLphi-300 研究是一项国际多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床研究，也是塔拉妥单抗首个人体剂量探索研究，纳入≥1线含铂化疗后进展或复发的SCLC患者，允许接受免疫检查点抑制剂治疗。截至 2022 年 7 月 19 日，剂量探索组（0.003 至 100 mg；n=73）和扩展组（ 100 mg；n=34 ）中有 107 名患者接受了塔拉妥单抗治疗。33 名患者（30.8%）发生了 3 级不良事件。细胞因子释放综合征是最常见的治疗相关不良事件，发生在 56 名患者（52%）中，但大都为 1-2 级，仅一例患者（1%）发生 3 级CRS。剂量爬坡中未达到患者最大耐受剂量。客观反应率（ORR）：23.4%（95% CI, 15.7-32.5），中位持续缓解时间（DOR）： 12.3个月 （95% CI, 6.6-14.9）；中位总生存期（OS）： 13.2 个月（95% CI, 10.5-NE）。
DeLLphi-301 研究[7]：后线治疗去化疗时代的 "破局之作"
DeLLphi-301 研究（NCT05060016）是一项国际多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估既往经治SCLC患者接受不同剂量塔拉妥单抗（10 mg或100 mg）治疗的疗效和安全性。
2023 年ESMO年会上，DeLLphi-301 研究以口头报告形式首次披露关键数据，揭示塔拉妥单抗（10 mg）在经治SCLC患者中展现出显著抗肿瘤活性：中位随访 10.6 个月时，独立评审确认的ORR达 40%（97.5% CI，29-52），中位DoR尚未达到，中位无进展生存期（PFS）为 4.9 个月（95% CI，2.9-6.7），中位OS为 14.3 个月（10.8, NE），且安全性特征可控。基于该研究结果，塔拉妥单抗 10mg 被选定为用于进一步临床开发的剂量。该研究同步发表于《新英格兰医学杂志》，为 SCLC 后线治疗提供了高级别循证证据。基于这一突破性成果，2024 年 5 月 16 日FDA加速批准塔拉妥单抗用于治疗在铂类化疗期间或之后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，成为首款获批于治疗实体瘤的BiTE疗法[8]。
DeLLphi-304 研究[9]：确立二线新标准的 “里程碑”
DeLLphi-304 研究是一项全球多中心、开放标签的Ⅲ期随机对照研究，旨在比较塔拉妥单抗单药与标准化疗（SOC）在既往接受一线含铂化疗期间或之后病情进展的ES-SCLC患者中的疗效与安全性，招募了来自 30 个国家 166 个研究中心共 509 例患者（亚洲人群占比 40%），按1:1的比例随机分配患者接受塔拉妥单抗或SOC，SOC方案包括芦比替定（n=47）、拓扑替康（n=185）或氨柔比星（n=23）。主要终点为OS，关键次要终点为PFS和患者报告结局。该研究结果近期发表于《新英格兰杂志》。
在入组人群特征方面，塔拉妥单抗组与化疗组中既往接受过抗 PD-(L) 1 治疗的患者比例均高达 71%，化疗间隔时间小于 90天 在两组中最为常见（43% vs 45%），塔拉妥单抗组中 44% 的患者存在脑转移，化疗组为 45%。这一数据特征显著体现了研究入组人群与临床实践的高度契合，确保了研究结果对真实世界临床决策的指导价值。
在塔拉妥单抗组中位随访 11.2 个月、化疗组中位随访 11.7 个月时，塔拉妥单抗组患者的OS较化疗组显著延长（13.6 个月 vs 8.3 个月，HR=0.60，P<0.001），PFS也显著延长（5.3 个月 vs 4.3 个月，HR=0.71，P=0.002）。
在患者报告结局方面，从基线到第 18 周，塔拉妥单抗组的呼吸困难评分平均改善为 1.94，化疗组为 -7.20；塔拉妥单抗组中有 16.1% 的患者报告咳嗽评分改善，化疗组为 9.0%；塔拉妥单抗组和化疗组分别有 8.7% 和 3.5% 的患者报告胸痛改善，胸痛改善的差异未达到统计学意义。
安全性方面，塔拉妥单抗组 3 级及以上治疗相关不良事件发生率仅 27%，远低于化疗组的 62%，尤其是血液学毒性显著减少，患者生活质量得到显著改善。该研究首次证实，塔拉妥单抗在 SCLC 二线治疗中的生存获益超越传统化疗，为塔拉妥单抗成为二线新标准提供了最高级别证据。
全人群布局：未来有望改变SCLC整体治疗格局
塔拉妥单抗布局 SCLC 全治疗人群，一线维持治疗有 DeLLphi – 305 研究[10]（广泛期联合度伐利尤单抗维持 ）、DeLLphi – 306 研究[11]（局限期同步放化疗后维持 ）；后线有 DeLLphi – 307 研究[12]（≥3 线中国患者 ）也于近期宣布取得积极结果。还通过 DeLLphi – 308 研究[13]（皮下给药 ）、DeLLphi – 302 研究[14]（联合 PD-1抑制剂 ）、DeLLphi – 312 研究[15]（联合度伐利尤单抗和含铂化疗）等多种组合策略的开发，不断拓展塔拉妥单抗的应用范围 。
未来已来：靶向免疫时代的 SCLC 治疗新范式
从 DLL3 靶点的发现到 BiTE® 技术的应用，塔拉妥单抗的研发历程勾勒出一条 “机制创新 - 临床验证 - 标准确立” 的完美曲线。其独特的作用机制不仅突破了 SCLC 的免疫逃逸壁垒，更通过全周期的临床布局，为不同阶段的患者带来了生存希望。
随着 DeLLphi-304 研究结果的公布，塔拉妥单抗已成为首个在 III 期研究中证实 OS 优于化疗的二线治疗药物，其安全性与疗效的平衡更是为 SCLC 治疗树立了新标杆。正如众多临床研究所示，当靶向治疗与免疫激活实现精准联动，曾经 “无药可治” 的 SCLC 后线治疗，正在迎来从 “缓解” 到 “生存” 的质变。
在肿瘤免疫治疗的浪潮中，塔拉妥单抗以其坚实的研发证据和全周期的治疗布局，正悄然改写 SCLC 的治疗格局。从机制创新到临床实践，从后线挽救到一线守护，这款药物不仅为患者带来了延长生命的希望，更有望推动 SCLC 治疗进入 “靶向免疫”的全新时代。
[1]Sabari JK, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14:549-561.
[2]Yuraszeck T, et al. Clin Pharmacol Ther. 2017;101:634-645.
[3]Owen DH, et al. J Hematol Oncol. 2019;12:61.
[4]Giffin MJ, et al. Clin Cancer Res. 2021;27:1526-1537.
[5]Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2023;41:2893-2903.
[6]Dowlati A, et al. J Clin Oncol. 2024;42:3392-3399.
[7]Ahn MJ, et al. N Engl J Med. 2023;389:2063-2075.
[8]FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer. FDA. May 16, 2024.
[9]Giannis Mountzios, et al. N Engl J Med. 2025 Jun 2. doi: 10.1056.
[10]ClinicalTrials.gov. Accessed January 23, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06211036 .
[11]ClinicalTrials.gov. Accessed January 23, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06117774.
[12]ClinicalTrials.gov. Accessed January 23, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06502977.
[13]ClinicalTrials.gov. Accessed January 23, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06598306.
[14]ClinicalTrials.gov. Accessed January 23, 2025. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05060016.
[15]ClinicalTrials.gov. Accessed June 19, 2025. https://clinicaltrials.gov/ study / NCT07005128.
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