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Cancer Cell：张建军/吴佳/朱波团队发现肺癌的“癌前拦截”靶点——TIM-3

06月18日

来源：生物世界

肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因，这在很大程度上是因为其被诊断时往往已是晚期，这极大地降低了治愈的可能性。早期诊断和干预的重要性怎么强调都不为过，其中低剂量螺旋 CT 引导筛查显著降低了肺癌相关死亡率。

了解早期肺癌发生的分子机制对于精准筛查、诊断、预防和治疗至关重要。然而，探究早期癌症的发生发展面临着重大挑战，尤其是在肺腺癌（LUAD）这一肺癌最常见亚型的背景下。这一挑战主要源于肺腺癌前体病变标本的稀缺，因为手术切除并非处理肺腺癌前体病变的标准方法。

在肺腺癌前体病变中，非典型腺样增生（AAH）是唯一公认的肺腺癌癌前病变，具有进展为非侵袭性原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA），最终发展为浸润性腺癌（IAC）的潜力。这些肺腺癌前体病变通常表现为以磨玻璃样阴影（GGO）为主的肺结节。通过活检这些结节来获取足够的细胞用于诊断往往颇具挑战性，而且手术切除也不常被采用。因此，肺腺癌前体病变标本的稀缺阻碍了我们对这些前体病变分子特征的理解。

2025 年 5 月 8 日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心张建军教授、吴佳教授及朱波博士等人在 Cancer Cell 期刊发表了题为： Spatial and multiomics analysis of human and mouse lung adenocarcinoma precursors reveals TIM-3 as a putative target for precancer interception 的研究论文。

该研究整合了空间蛋白组、转录组和单细胞组学数据，对 114 例人类和 589 例小鼠肺腺癌不同阶段样本进行系统分析，首次在癌前阶段的髓系免疫细胞中发现免疫检查点 TIM-3 的高度表达，提示其可能是肺癌 “ 癌前拦截 ” 策略的重要靶点。

该团队之前的研究表明，随着非典型腺样增生（AAH）向微浸润腺癌（MIA）、浸润性腺癌（IAC）的发展，其基因组和甲基化复杂性逐渐增加。此外，研究团队还注意到，在晚期病变中免疫谱系的活跃度降低且受到更严格的调控，这表明在肿瘤进展过程中存在持续的“免疫编辑”现象。最近的研究通过高分辨率单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术进一步揭示了肺腺癌前体病变中独特的分子特征。

肿瘤微环境（TME）在塑造癌症进化过程中发挥着关键作用，而 TME 内的细胞组织决定了其功能。尽管上述研究极大地提升了我们对早期肺腺癌发病机制的理解，但它们要么仅使用了缺乏肿瘤微环境关键空间信息的二代测序技术，要么基于有限的免疫组库且分辨率较低，难以精准定位可能影响早期肺腺癌发病机制的肿瘤微环境亚群。因此，肺腺癌前体病变中肿瘤微环境成分的多细胞组成、细胞间相互作用、空间分布和功能动态，以及它们与恶化前/恶性上皮细胞的相互作用，在很大程度上仍未被探索。

为填补这一空白，研究团队利用成像质谱细胞术（IMC）获取了不同阶段人类肺腺癌前体病变的单细胞空间数据，并对不同阶段肺腺癌前体病变的肿瘤微环境（TME）的空间结构进行了表征。此外，研究团队还对来自五种小鼠肺腺癌模型的肺腺癌前体病变进行了免疫组化、单细胞 RNA 测序和空间转录组学分析，以验证这些发现，并进行了体内实验以测试肺癌癌前拦截的新靶点。

具体来说，该研究发现，肺腺癌从癌前病变向浸润性癌转变过程中，伴随着巨噬细胞的极化以及 T 细胞功能的动态变化。具体表现为：先天免疫细胞在早期占主导地位，而随病程进展，适应性免疫细胞逐渐占据优势，提示免疫应答机制发生从 “ 先天 ” 向 “ 获得 ” 的转变。

为了更深入地解析这一过程，研究团队提取了 818 个空间特征，包括细胞组成、细胞状态、细胞间相互作用及形态特征，并结合 Monocle 进化轨迹分析与共表达网络构建，系统揭示了癌前阶段的关键调控模块。分析结果显示，该阶段的调控模块富集了大量与免疫检查点 TIM-3 相关的特征，突显了 TIM-3 在肿瘤早期演化中的核心调控作用。此外，进一步研究发现，与其他阶段相比， TIM-3 在癌前期髓系细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）中呈现显著高表达，这一现象可能与肿瘤微环境的免疫调控机制密切相关。

为了验证这些发现的保守性，研究团队构建并优化了多种小鼠癌前模型，包括致癌物诱导模型及携带不同驱动突变的基因工程模型，采用 IMC 和空间转录组技术对 589 份小鼠样本进行了系统分析，结果显示，其空间表达模式与人类样本高度一致： TIM-3 在癌前阶段的髓系细胞中表达显著上调，并在 mRNA 层面（ Havcr2 基因）得到进一步证实。单细胞转录组分析还提示，免疫调控分子 Ceacam1 可能通过与 TIM-3 结合，促进癌前病变阶段的免疫逃逸。

为验证阻断 TIM-3 是否具有 “ 癌前拦截 ” 潜力，研究团队利用精准时间点控制的小鼠模型开展了体内治疗实验。结果发现，癌前阶段首次可检测病变约为诱导后第 4 周，浸润性腺癌出现则在第 30 周。将 TIM-3 阻断抗体应用于癌前及浸润性阶段的小鼠，连续治疗 10 周后发现：仅在癌前阶段的 TIM-3 阻断可显著抑制病变向癌的转化，而对已形成的浸润性癌则无显著抑制作用。此外，单细胞空间转录组分析显示，抗 TIM-3 治疗显著减少了促肿瘤 M2 型巨噬细胞的比例，并改善了 M2/M1 比值，提示其通过重塑髓系免疫环境发挥作用。同时，该治疗不仅增强了抗原呈递能力，还提升了免疫细胞的杀伤效能，有效改善癌前微环境的免疫监视。

总的来说，这些发现为靶向癌前免疫抑制提供了重要的机制依据，并为早期干预策略奠定了坚实基础。

MD 安德森癌症中心张建军教授、吴佳教授与 Alexandre Reuben 教授为论文共同通讯作者；朱波博士为第一作者，负责数据采集、小鼠模型建立与主要实验设计；共同第一作者陈平君博士、 Muhammad Aminu 博士（吴佳教授实验室）， Li Jian-Rong 博士（贝勒医学院 Cheng Chao 教授实验室）共同承担数据分析任务； Junya Fujimoto 教授（日本广岛大学病理中心主任，原 MD 安德森癌症中心教授）负责病理学评估。