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前腺纪实 | 从晚期到早期，达罗他胺有望助力前列腺癌诊疗进入全新时代

06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着 PSA 筛查和影像学技术的普及，前列腺癌的早期检出率不断提升。根据 GLOBOCAN 2020 数据^[1]，全球每年新增前列腺癌病例超 140 万例，中国前列腺癌发病数和死亡数分别占全球前列腺癌发病数和死亡数的8.2%和13.6%。针对早期、低风险局限性前列腺癌，国际指南^{[2, 3]}逐渐推荐采用主动监测（Active Surveillance, AS）作为标准管理策略，旨在避免过度治疗带来的副作用。在前列腺癌全程管理中，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是晚期治疗的关键阶段，延缓其进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是医患的主要目标。为深入解读前列腺癌从“晚期”到“早期”的最新诊疗进展，本文邀请北京大学第一医院的范宇教授、杜毅聪教授、刘毅教授、陈宇珂教授对前列腺癌患者的全程管理策略进行深入的分析与讨论，现整理内容精粹与读者分享。

达罗他胺三联疗法有望为mHSPC患者带来最佳生存获益

近年来，mHSPC的治疗策略发生了显著变化，已从传统的单一雄激素剥夺治疗（ADT）转变为“ADT+”双联强化治疗，乃至如今备受关注的“ADT++”三联治疗时代。通过联合多种治疗手段，患者的生存期和生活质量得到了显著改善。多项Meta分析结果显示^{[4, 5]}，在mHSPC患者中，ARPI+ADT+多西他赛的三联疗法相比ARPI+ADT的双联疗法能带来更显著的生存获益。ARASENS研究也显示^[6]，达罗他胺+ADT+多西他赛三联方案较安慰剂组显著降低死亡风险32%（HR=0.68; 95% Cl 0.57-0.80; P<0.001），中位总生存期（OS）未达到vs 48.9个月，且至CRPC时间、PSA进展时间等次要终点均显著改善。

值得关注的是，高瘤负荷/高危、存在内脏转移或Gleason评分高的mHSPC患者，其预后往往更差，对生存改善的需求也更为迫切^[7-10]。而达罗他胺三联疗法在这些预后不良的患者中都展现出了显著的疗效优势，这类患者也有望成为达罗他胺三联疗法的潜在获益人群。

对于高瘤负荷的mHSPC患者，达罗他胺三联方案不仅显著延长了总生存期（死亡风险降低31%，HR 0.69），还显著推迟了疾病进展至CRPC的时间（进展风险降低66%，HR 0.41）^[11]。对于伴有内脏转移的mHSPC患者，达罗他胺三联方案治疗可观察到死亡风险降低24%（HR 0.76）^[11]。对于Gleason评分≥8的患者，达罗他胺三联方案同样显著降低了29%死亡风险（HR 0.71）^[11]。多项针对高瘤负荷/内脏转移/Gleason评分≥8的mHSPC患者的Meta分析^{[12, 13]}同样显示，在不同的治疗方案中，达罗他胺三联方案展现出更优的生存获益。

从“观察等待”到“精准干预”，达罗他胺有望助力AS 2.0时代

目前在中国，约70%前列腺癌患者初诊即为中晚期，仅30%为早期或局限性前列腺癌^[14]。早期或局限性前列腺癌患者病程较慢，癌变程度轻，传统的积极治疗方式虽有一定的疗效，却也可能带来不可逆的生活质量下降，因此国际指南^{[2, 3]}逐渐推荐采用AS作为标准管理策略。AS主要适用于极低/低危患者（Gleason 6，PSA<10 ng/mL），但部分患者仍会进展至更高分级或晚期阶段。因此，在不打破AS原则前提下，引入低毒性、高选择性的雄激素通路抑制药物，成为针对早期前列腺癌患者的新型诊疗策略之一。

达罗他胺是一种高选择性雄激素受体抑制剂（ARi），因其独特分子结构，达罗他胺能够高亲和力结合雄激素受体，抑制肿瘤生长，且血脑屏障透过率低，中枢神经副作用（如认知障碍、疲劳）显著少于同类药物^[15]。除了ARASENS研究展现出积极结果，达罗他胺的疗效与安全性在多项关键临床试验中都得以验证。

ARAMIS研究结果^[16，17]显示，针对nmCRPC患者，达罗他胺+ADT组中位无转移生存期（MFS）达40.4个月，较安慰剂组（18.4个月）延长22个月（HR=0.41）。达罗他胺+ADT组3年OS率为83%（95%CI，80 - 86），安慰剂组为77%（95% CI，72 - 81）。与安慰剂组相比，达罗他胺+ADT死亡风险降低31%（HR=0.69，95% CI，0.53-0.88; P = 0.003）。值得一提的是，ARAMIS研究中，达罗他胺+ADT由于不良事件而中断治疗的患者百分比与安慰剂组相比非常接近（8.9% vs 8.7%），展现了达罗他胺的安全性优势。

ARANOTE研究结果^[18]显示，针对mHSPC患者，与安慰剂组相比，达罗他胺+ADT组的影像学无进展生存（rPFS）显著更优（HR 0.54；P<0.0001）。无论是高瘤负荷还是低瘤负荷的mHSPC患者，在所有预先设定的亚组中都观察到一致的rPFS获益。此外，达罗他胺+ADT在次要研究终点也显示出获益趋势。在安全性方面，达罗他胺组患者因TEAEs而中断治疗的比例低于对照组患者中的比例（6.1% vs 9.0%）。

基于此，拓展达罗他胺在早期前列腺癌中的应用具有巨大的潜力。北京大学第一医院泌尿外科正在启动一项前瞻性、随机对照研究，拟首次系统评估达罗他胺联合AS在低风险局限性前列腺癌患者中的疗效与安全性。患者纳入标准为： Gleason≤6，PSA<10 ng/mL，≤3针阳性穿刺，预期寿命>10年的低风险的局灶性前列腺癌的患者。实验组接受AS + 达罗他胺（160 mg/日，口服），对照组接受标准AS（无药物干预）。研究的主要终点是病理学或治疗性进展的发生的时间。次要终点包括包括在1年时的阴性活检结果发生率，阳性针肿瘤占比的变化，PSA进展时间以及血清PSA水平的二次升高发生率。研究采用1年随访周期，结合定期mpMRI与活检，力求验证假设“在AS基础上联合达罗他胺，可显著降低进展风险，减少不必要的根治治疗，保留患者生活质量”。

讨论环节

在本次针对前列腺癌全程管理的最新进展的研讨会上，与会专家结合循证医学证据和临床实践经验，展开了深入讨论，各抒己见，为临床治疗提供了丰富的思路。

针对晚期前列腺癌患者尤其是mHSPC患者的治疗，达罗他胺三联方案发挥了关键作用，并且在高瘤负荷等预后不良人群中达罗他胺三联方案仍具有显著疗效和可控的安全性。针对早期前列腺癌患者的治疗，达罗他胺也正在积极探索新型治疗方案。将达罗他胺与AS相结合，可能为低风险和中等风险前列腺癌患者提供一种更为有效的管理方案。达罗他胺联合AS临床试验的研究结果将有望实现：提升AS策略下的疾病控制率，改善患者信心与依从性，推迟甚至避免主动治疗启动，延缓生活质量受损。更重要的是，它可能成为全球范围内低危/中低危前列腺癌“轻干预路径”的临床依据，推动前列腺癌治疗从“粗放分类”迈向“动态精准干预”的新时代。

参考文献

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[6] Smith MR, et al. N Engl J Med. 2022;386(12):1132-1142.
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[14] 赫捷, 陈万青, 李霓, 等. 中国前列腺癌筛查与早诊早治指南(2022，北京)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1):29-53.
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[17] Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2019;380(13):1235–1246.
[18] ESMO 2024.LBA68.

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