近年来，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗取得了重大进展，相关治疗策略不断推陈出新，临床证据愈加丰富，改变了EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗格局。其中，新型治疗药物EGFR/MET双抗的临床应用，以及EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗和单药剂量优化的深入探索，有望进一步延长EGFR突变晚期NSCLC患者的生存时间，为这部分患者提供更优治疗选择。为此，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授，对EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的重要进展进行全面回顾与深度总结，为临床决策提供参考。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 科室副主任
浙江省抗癌协会青年理事会秘书长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主委
浙江省抗癌协会多原发及不明来源肿瘤专业委员会主任委员
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专业委员会主任委员
中初保基金会基层肿瘤防治专业委员会副主委
中初保基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)射频消融专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗肿瘤安全管理委员会委员
中国抗癌协会(CACA)CMUP常季
中国抗癌协会(CACA)靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
浙江省数理医学会理事
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心副主任
直面挑战，EGFR突变晚期NSCLC一线策略尚需优化
EGFR突变是NSCLC的关键驱动基因变异之一，随着精准医学的快速发展，靶向治疗药物EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的标准治疗选择。尤其是三代EGFR-TKI的成功研发和上市，使EGFR突变晚期NSCLC患者的生存时间得到了进一步延长，已成为这部分患者一线治疗的主流方案[1]。
尽管第三代EGFR-TKI的应用带来了显著的生存获益，临床医生仍在不断探索创新的治疗方案，以实现患者“更长的生存期”和“更高的生活质量”的双重目标。近年来，新型药物和联合治疗模式为 EGFR突变NSCLC患者的治疗提供了新的思路，为疗效的进一步提升和延缓耐药提供了有效手段。2025 NCCN NSCLC V3版诊疗指南[2]及2025 CSCO NSCLC指南[1]指南均推荐了包括埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼联合化疗的联合治疗方案。总体而言，尽管EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗已取得显著进展，基于患者对于疗效改善的迫切需求和对生存延长的期望，临床需要寻求更优的治疗策略。
合力致远，新型双抗联合方案点亮生存希望
埃万妥单抗联合兰泽替尼
埃万妥单抗联合兰泽替尼是新型的无化疗方案，EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗胞外同时抑制EGFR和MET通路，可能带来协同治疗获益，同时因为保留了天然IgG1 Fc段功能，埃万妥单抗还可以增加免疫细胞趋化活性、诱导胞啃作用及EGFR和MET受体降解。
MARIPOSA研究探讨了EGFR/MET双特异性抗体联合三代EGFR TKI在EGFR经典突变一线治疗中的应用，这项研究的主要终点数据首次在2023 ESMO大会报道并发表在The New England Journal of Medicine[3]，引起了肿瘤学界的广泛关注。后续MARIPOSA研究延长随访在一系列全球重磅学术会议上进行了关键数据的持续公布，研究结果显示，在疗效方面：对比奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位PFS显著延长（23.7个月 vs. 16.6个月；P<0.001），疾病进展或死亡风险降低30%。埃万妥单抗联合兰泽替尼组的客观缓解率（ORR）为86%，7%患者达到CR，确认缓解的患者中位DoR超过2年，较奥希替尼组延长9个月中位缓解持续时间（DoR分别为25.8个月和16.8个月）。相较于奥希替尼单药，一线埃万妥单抗联合兰泽替尼对颅内PFS显示出具有临床意义的改善（HR=0.79，P=0.07）和持久的缓解，3年颅内PFS率提高一倍（36% vs. 18%），3年颅内DoR为51%（奥希替尼为0%），展现出持续控制CNS的能力。此外，该联合疗法在亚洲人群[3]和高危亚组（脑转移、肝转移、基线TP53共突变和ctDNA阳性）[4]中也有显著优势。在安全性方面：埃万妥单抗+兰泽替尼安全性与既往报道一致，不良事件多为1-2级；两组4-5级AE发生率相当；常见的不良事件主要发生在前4个月，IRR主要发生在C1D1，多种预防性管理策略显著降低不良事件发生率。基于此研究数据结果，2024年8月，FDA批准了埃万妥单抗联合兰泽替尼用于携带EGFR ex19del或21L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。
2025 ELCC会议公布了其最终总生存期（OS）结果[5]，研究结果显示，中位随访时间37.8个月，奥希替尼的中位OS为36.7个月，埃万妥单抗+兰泽替尼中位OS仍未达到，预计中位OS改善超过一年，联合疗法在总体生存方面显示出统计学意义和临床意义的显著性改善（HR，0.75；95%CI，0.61-0.92；P<0.005），且随着随访时间延长，OS曲线分离幅度持续增大并达到平台期。在36个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组有60%的患者存活，而奥希替尼组为51%。埃万妥单抗+兰泽替尼在预设亚组中观察到和总体患者一致的OS获益。基于MARIPOSA研究结果，2025 CSCO NSCLC指南新增“埃万妥单抗联合兰泽替尼”为III级推荐[1]。
此外，探索埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗模式下的加强皮肤管理的COCOON研究也取得了初步成功[6]。第一次预设的期中分析中（约70%，共计138例患者完成了12周的评估），研究达到主要终点：在前12周，与皮肤标准管理组相比，预防性COCOON方案显著降低了≥2级皮肤AE的发生率50%(38.6% vs 76.5%，P < 0.0001)；与皮肤标准管理组相比，COCOON方案对不同身体部位≥2级皮肤AE均有所降低，其中面部/身体皮肤AE降低65%（23% vs 62%），头皮皮肤AE降低70%（9% vs 29%），甲沟炎降低25%（16% vs 21%）。这一加强皮肤管理方案的成功实践，将进一步完善埃万妥单抗联合兰泽替尼的安全管理模式策略。
奥希替尼联合化疗
除联合新型双抗治疗药物外，三代EGFR-TKI联合传统化疗也取得了显著进展。FLAURA2研究评估了奥希替尼联合铂类-培美曲塞化疗 vs. 奥希替尼单药在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效与安全性，PFS结果亦显示出具有临床意义的改善（25.5个月 vs. 16.7个月；HR=0.62，P<0.001），OS数据尚未成熟（HR=0.75，95% CI 0.57-0.97，P=0.0280）。FLAURA2研究也彰显出对于颅内疗效的显著改善，奥希替尼联合化疗的中位CNS PFS达30.2个月，CNS进展或死亡风险降低42%。安全性结果显示，联合治疗组相比单药组的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率较高（64% vs. 27%），多表现为化疗相关的血液学毒性[7,8]。
此次ELCC会议上也公布了在FLAURA2研究中接受一线奥希替尼联合化疗治疗的患者中，按照培美曲塞暴露量进行的获益-风险特征分析[9]。研究结果显示，培美曲塞维持治疗的暴露时长为3-9个月、9-18个月和≥18个月的三个亚组的患者中位PFS分别为24.7个月、27.6个月和30.6个月，说明随着培美曲塞治疗时间的延长，患者的PFS有延长的趋势。评估培美曲塞维持治疗的时间和优化获益-风险特征的进一步研究，将支持个性化治疗。
另一项来自中国的回顾性分析，探讨了真实世界中接受奥希替尼联合化疗一线治疗的患者的PD-L1表达与肿瘤缓解的关系[10]。在PD-L1高表达组（TPS≥50%）中，奥希替尼组的ORR为38.5%，奥希替尼联合化疗组为66.7%。
三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物
三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物也是目前EGFR-TKI联合治疗的重要探索方向。既往研究显示，三代EGFR-TKI联合抗血管大分子单抗似乎表现不佳[11]，而联合抗血管小分子TKI由于口服方式不变似乎更受到研究者青睐。II期FOCUS-A研究、ALWAYS研究以及AUTOMAN研究分别评估了伏美替尼、阿美替尼、奥希替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的抗肿瘤活性，初步展现出了三代EGFR-TKI联合抗血管小分子TKI在EGFR突变人群中的临床应用潜力，但仍需大型临床试验进一步验证[12-14]。
今年的ELCC会议上也公布了FOCUS-A研究的最新数据，研究结果显示[15]，在入组的40例初治患者中，ORR为87.5%，DCR为100%，中位PFS为25.1个月。在16例（40%）基线CNS转移患者中，ORR为87.5%（95%CI，61.7 - 98.5），DCR为100%。此外，一项中国注册研究结果显示[16]，在16例L858R突变患者中，安罗替尼联合伏美替尼组的研究者评估的ORR为90.9%，DCR为100%。由于这一联合疗法表现出的优异疗效，TKI联合抗血管生成治疗模式有望为EGFR经典突变尤其是结局次优的L858R突变NSCLC的一线治疗带来新的前进方向。
继往开来，聚焦EGFR突变NSCLC个体化治疗的发展
期待随着更多新靶点研发及联合治疗模式的不断探索，为患者带来更安全、更有效的临床治疗选择。在联合治疗模式的探索中，精准筛选适合接受联合治疗的目标人群是当前的核心任务之一。未来研究需进一步深入探索生物标志物（如ctDNA动态变化）在患者分层中的应用价值，以精准筛选最适合接受联合治疗的目标人群。与此同时，联合治疗的最佳联用方案和序贯模式仍需进一步优化。期待随着更多新型药物的研发以及新型标志物的探索，未来有更精准的个体化治疗策略为EGFR突变晚期NSCLC患者带来福音。
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南. 2025版.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2025. January 14, 2025. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1450.
3. Cho BC, Lu S, Felip E, et al; MARIPOSA Investigators. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498. doi: 10.1056/NEJMoa2403614. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38924756.
4. Enriqueta Felip et al. 2024 ASCO Oral 8504.
5. Zhixin, Yang. Amivantamab Plus LazeEM-182572rtinib vs Osimertinib in First-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) Advanced NSCLC: Final Overall Survival (OS) from the Phase 3 MARIPOSA Study. 2025 ELCC, Abstract 4O.
6. Nicolas Girard, Preventing Moderate-To-Severe Dermatologic Adverse Events in First-Line EGFR-Mutant Advanced NSCLC Treated With Amivantamab Plus Lazertinib: Early Success of the COCOON Trial. 2025 ELCC, Abstract 10MO.
7. Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
8. Natalia Valdiviezo, I. Okamoto, B.G.M. Hughes, et al. First line Osimertinib platinum pemetrexed in EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 post progression outcomes. 2024 ELCC. Abstract 4O.
9. Characterisation of benefit-risk by pemetrexed (pem) exposure in patients (pts) with EGFRm aNSCLC treated with 1L osimertinib (osi) + platinum-pem in FLAURA2. 2025 ELCC Abstract 53P.
10. Response to first-line osimertinib plus pemetrexed/carboplatin in EGFR-mutant advanced NSLCLC with high PD-L1 expression. 2025 ELCC Abstract 61P.
11. Kenmotsu H, Wakuda K, Mori K, et al. Randomized Phase 2 Study of Osimertinib Plus Bevacizumab Versus Osimertinib for Untreated Patients With Nonsquamous NSCLC Harboring EGFR Mutations: WJOG9717L Study. J Thorac Oncol. 2022 Sep;17(9):1098-1108.
12. HAN B, CHU T, YU G, et al. Furmonertinib combined with anlotinib as the first-line treatment in patients with EGFR exon 21 Leu858Arg mutation: Results from FOCUS-A study. 2024 ELCC. Abstract 15P.
13. CHEN H L, CHEN R, XIA T, et al. Aumolertinib plus anlotinib as first-line treatment for EGFR mutant non-small cell lung cancer: A phase II trial (ALWAYS). 2024 ESMO Asia. Abstract 697P.
14. HAN B, YAN B, CHU T, et al. An oral, chemo-free regimen (osimertinib plus anlotinib) as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC (AUTOMAN): Safety and survival outcome. 2024 ESMO Asia. Abstract 649P.
15. B Han, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. 62P.
16. Zhou Jin，et al. Firmonertinib plus anlotinib for first-line treatment of advanced EGFR L858R mutated non-small cell lung cancer. 2025 ELCC. 75P.
*截至发布日期
CRC Code: EM-185068
Approved Date:：2025.6.18
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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