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达拉非尼+曲美替尼辅助治疗＞1年，中国III期可切除黑色素瘤患者RFS持续获益

06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于BRAF V600突变III期黑色素瘤，达拉非尼联合曲美替尼双靶辅助治疗1年是标准方案，但最佳时长仍需探索。一项由浙江省肿瘤医院牵头的针对中国黑色素瘤患者的国内多中心回顾性研究提供了新见解：与标准的1年辅助治疗相比，双靶辅助治疗超过一年能显著减低复发率（37.8% vs 11.7%，HR 2.42; p=0.035）。重要的是，延长治疗并未增加不良事件风险，两组安全性特征相似。该研究为中国BRAF突变III期黑色素瘤患者延长达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗时长提供了有力的初步证据，提示其能在不增加额外毒性风险的前提下，带来更优的RFS获益。【肿瘤资讯】特邀该研究的三位通讯作者——浙江省肿瘤医院李涛教授、复旦大学附属肿瘤医院陈勇教授、天津医科大学肿瘤医院杨吉龙教授进行了精彩的专家点评。

BRAF基因突变是黑色素瘤发生发展的关键驱动因素。凭借COMBI-AD研究，达拉非尼联合曲美替尼已在III期黑色素瘤术后辅助治疗中确立标准地位，推荐疗程为12个月。然而，临床观察显示，部分患者在完成1年辅助治疗后短期内仍面临复发挑战，提示12个月的辅助治疗时长可能并非对所有患者都是最优选择。基于此，一项在中国六个中心进行的回顾性研究^[1]，评估了延长达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗超过1年，能否为中国III期BRAF突变黑色素瘤切除术后患者带来额外临床获益。

双靶辅助治疗时长＞1年可显著改善RFS

该研究直接比较了不同的双靶辅助治疗时长对患者预后的影响。结果清晰显示，接受超过1年辅助治疗的患者，其无复发生存期（RFS）显著优于仅接受1年辅助治疗的患者（log-rank p=0.04）（图1）。

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图1 1年和超过1年双靶辅助治疗患者的RFS

具体数据方面，1年辅助治疗组的45例患者中，17例（37.8%）在治疗完成后复发；相比之下，超过1年辅助治疗组的77例患者中，仅9例（11.7%）复发。多变量Cox分析进一步凸显了辅助治疗时长的独立预后价值：与超过1年辅助治疗组相比，1年辅助治疗组的复发风险显著更高，是前者的2.42倍（HR 2.42; p=0.035）（表1）。这些数据有力地表明，对于中国BRAF V600E/K突变的III期黑色素瘤患者，将达拉非尼联合曲美替尼的辅助治疗时间延长超过1年，与更优的疾病控制和更低的复发风险紧密相关。

表1 RFS的单因素和多因素分析
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延长双靶辅助治疗不增加额外毒性风险，安全性良好

在追求更佳疗效的同时，治疗的安全性至关重要。该研究对两组患者的不良事件（AEs）进行了比较。结果显示，延长双靶辅助治疗并未带来额外的安全顾虑。1年辅助治疗组与超过1年辅助治疗组在任何级别AEs的总体发生率（71.11% vs 72.73%）及3-4级AEs的发生率（28.89% vs 32.47%）方面，均无显著差异。各类常见AEs（如发热、疲劳、恶心、头痛等）的发生率在两组间也基本一致。因AEs导致剂量调整（1年组8.89% vs >1年组9.09%）或治疗中止（1年组6.67% vs >1年组7.79%）的患者比例，在两组间亦无显著差异。

一个关键的观察点是：在超过1年辅助治疗组中，所有导致剂量调整或治疗终止的毒性事件，均发生在达拉非尼联合曲美替尼治疗的第一年内。这提示，若患者能良好耐受第一年的治疗，后续延长治疗似乎并不会出现新的或显著增加的毒性风险。因此，研究表明，在中国III期黑色素瘤患者中延长达拉非尼联合曲美替尼双靶辅助治疗时长，安全可控。

延长辅助治疗或为更优选择，尚需前瞻性研究确证

这项全国多中心的回顾性研究为优化BRAF突变III期黑色素瘤的辅助治疗策略提供了宝贵的本土化证据。研究首次在中国黑色素瘤人群中证实，将达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗延长超过1年，可能在不显著增加治疗相关毒性的前提下，为患者带来更优RFS。这一发现为临床医生在个体化治疗决策中，考虑延长辅助治疗时长提供了初步循证支持。未来，仍需更大规模的前瞻性临床试验来进一步验证这些发现，并明确能够从延长双靶辅助治疗中获益最大的患者。

专家点评

李涛教授：我们开展这项研究的初衷，是回应一个在临床实践中观察到的重要问题，即部分患者在停止辅助靶向治疗后的第一年内会出现复发，这提示12个月的标准疗程对于某些患者而言可能并不充分。因此，我们联合国内多家中心，旨在通过中国黑色素瘤患者的真实世界数据，探索延长达拉非尼+曲美替尼辅助治疗能否带来额外的临床获益。研究结果证实了我们的初步设想，接受超过1年达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的患者，其RFS得到了显著改善，这为延长治疗策略提供了来自中国人群的初步循证支持。

在安全性方面，本研究同样得出了重要结论。数据显示，延长辅助治疗并未增加患者的毒性负担，两组间不良事件的发生率和严重程度均无显著差异。一个非常重要的观察点是，在超过1年治疗的患者组中，所有需要进行剂量调整或导致治疗中断的毒性事件，都发生在治疗的第一年内。这一发现提示，如果患者能够良好地耐受为期12个月的标准辅助治疗，那么继续延长治疗的安全性可控。这为临床医生在与患者沟通、制定个体化治疗决策时，提供了宝贵的参考依据，也增强了我们探索更长疗程的信心。

陈勇教授：本研究的重要价值在于，它为黑色素瘤辅助治疗领域一个长期悬而未决的问题，即最佳治疗时长，提供了新的思考方向。黑色素瘤辅助治疗1年的标准，更多是沿袭了历史试验的先例，而并非基于对这一时长的明确论证。我们这项研究正是对这一传统模式的积极探索，旨在寻求一个可能更优的治疗时长。

在肿瘤治疗史上，优化辅助治疗时长已有成功先例，如胃肠间质瘤（GIST）的经验：伊马替尼辅助治疗从1年延长至3年，最终被证实能为患者带来RFS和OS的双重显著获益。这一历程启示我们，对于由特定基因驱动的肿瘤，通过延长靶向药物的作用时间来持续抑制肿瘤生长，是一条被验证过的、行之有效的策略。本研究的结果与GIST的经验遥相呼应，提示在黑色素瘤领域，延长达拉非尼联合曲美替尼的辅助治疗时长，同样是一条充满希望的优化路径。当然，延长多久以及停药策略都仍然值得进一步研究。

杨吉龙教授：这项多中心研究凝聚了国内六家肿瘤中心的真实世界数据，其结论对于当前的临床诊疗决策具有很强的指导作用。这是首个强调在已切除III期黑色素瘤中延长达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗可行性的研究，它也为未来的前瞻性研究奠定了基础。展望未来，首先，有必要通过设计严谨的前瞻性研究来验证本次观察到的RFS显著获益。其次，未来的研究还需要回答三个核心问题：一是最佳的辅助治疗时长究竟是多久（例如1.5年、2年或更长）？二是如何识别出最能从延长达拉非尼+曲美替尼辅助治疗中获益的优势人群？是否所有的患者都能从延长辅助治疗中获益？三是RFS的获益能否转化为总生存的获益？通过对这些问题的深入探索与回答，我们一定能推动辅助治疗实现从“经验性延长”到“精准化、个体化延长”的重大转变，最终使患者获益最大化。

专家简介

专家介绍

李涛

教授主任医师医学博士

浙江省肿瘤医院骨与软组织肿瘤外科科主任
中国抗癌协会皮肤肿瘤整合康复专业委员会主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委、软组织肿瘤学组副组长
中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委
中国抗癌协会皮肤肿瘤专委会常委
中国继续医学教育协会骨和软组织肿瘤专委会常委
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专业委员主任委员
浙江省抗癌协会骨和软组织肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省癌症中心恶性黑色素瘤诊治中心主任
浙江省高层次创新人才
《皮肤及肢端恶性黑色素瘤外科诊治中国专家共识》主编
《中国临床肿瘤学会CSCO常见恶性肿瘤诊疗指南》编委
《中国软组织肿瘤专家共识》编委

专家介绍

陈勇

教授主任医师博导

复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科科副主任
复旦大学附属肿瘤医院恶性黑色素瘤诊治中心主任
中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会黑色素瘤专业委员会主任委员
上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会常务理事
从事肿瘤外科临床和科研工作20余年，擅长骨与软组织肿瘤、恶性黑色素瘤的综合治疗。先后承担国家自然科学基金和行业协会等10余项重要课题，主要负责的恶黑、肉瘤等相关临床试验10余项，以第一作者和通讯作者发表50余篇相关专业论文，以第一完成人获得“2021年中国抗癌协会科技奖二等奖”，“2018年复旦大学优秀青年医生”，“2017年上海市卫健委杰出青年”。

专家介绍

杨吉龙

教授主任医师博士生导师

天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤医院骨与软组织肿瘤科行政副主任，临床PI。
中国抗癌协会黑色素瘤专委会候任主委
天津市抗癌协会黑色素瘤专委会主委
天津市体视学学会虚拟仿真技术与精准医疗专委会主委
中国抗癌协会肉瘤专委会常委等
主要从事骨与软组织肉瘤、恶性黑色素瘤以手术治疗为主的综合治疗，精通骨与软组织肿瘤、骶前肿瘤、腹膜后肿瘤、四肢骨盆及脊柱转移癌的手术治疗及综合治疗。
科研工作专注于肉瘤、恶性黑色素瘤的基因组组学、转化医学及精准治疗。在Nature Communications、Genome Biology、Clinical Cancer Research等杂志发表论文80余篇，累计影响因子超过300，他引次数超过300次，单篇他引次数300次。SCI文章H指数28，i10指数36。
主持或参与国家级及省部级以上课题13项，主编或参编专著12部，获省部级以上科技奖励5项。培养30余名博士及硕士研究生，多人次获国家奖学金、优秀研究生、优秀毕业研究生等荣誉。

参考文献

Jia DD, Xu Y, Ren ZW, et al. Is One Year Enough? Extended Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib for Chinese Patients With Resected Stage III Melanoma. J Dermatol. 2025 May 14.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX