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2025 ASCO中国之声 | 李建勇教授：DZD8586攻克多重耐药，为B细胞淋巴瘤开创新策略

06月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球肿瘤学领域规模最大、最具影响力的学术盛会之一——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2025年5月30日至6月3日在美国芝加哥盛大召开。本次会议上，新型口服BTK/LYN双靶点抑制剂DZD8586在B细胞淋巴瘤治疗领域大放异彩。其治疗复发/难治（r/r）CLL/SLL的数据在ASCO以口头报告形式公布，显示出高达84.2%的客观缓解率。同时，其在r/r DLBCL中的研究也展现了35.5%的完全缓解率。基于此，【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）李建勇教授，为我们深度解读DZD8586如何凭借其独特机制，为B细胞淋巴瘤治疗开创全新策略。

李建勇

主任医师

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任
A类特聘教授/二级教授、
博士生导师、博士后合作导师
研究方向
淋巴瘤基础研究及临床转化
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会血液科医师分会会长
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员

破译耐药迷局：DZD8586在BTK抑制剂多线治疗失败后CLL/SLL中的独特机制与靶点策略

李建勇教授：目前，针对BTK靶点的药物开发非常热门，已经涵盖了第一、二代共价抑制剂、第三代非共价抑制剂（如Pirtobrutinib）乃至BTK降解剂。我们今天讨论的DZD8586，其独特之处在于它是一款口服的、高选择性的BTK/LYN双靶点抑制剂。

它的设计主要基于以下几点来克服耐药性：

双重靶点抑制：DZD8586不仅抑制BTK，同时还抑制LYN激酶。我们知道，LYN激酶在B细胞受体（BCR）信号通路的经典和非经典途径中都扮演着关键角色。此外，LYN激酶也与肿瘤微环境的形成密切相关，并且现有文献报道，LYN的激活是导致BTK抑制剂产生耐药的重要机制之一。通过同时抑制LYN，DZD8586能够从另一个维度阻断肿瘤细胞的增殖信号，从而有效克服由于LYN激活介导的耐药。这一策略在DLBCL的治疗中同样具有重要意义，因为代偿性或冗余信号通路的激活被认为是传统小分子靶向药在DLBCL中疗效未达预期的主要逃逸机制之一。

非共价结合模式与广谱抗突变活性：DZD8586与BTK的结合是非共价的，其半衰期长达19小时，可支持每日一次的便捷给药。更重要的是，体外实验数据显示，DZD8586不仅对常见的BTK C481S（C481X）突变有效，对L528W等其他突变位点，甚至是导致第三代BTK抑制剂和BTK降解剂耐药的激酶“失活”突变（如A428D）也显示出了良好的抑制作用。这一点在我们的临床试验中得到了验证，研究纳入了经历过第一、二、三代BTK抑制剂乃至BTK降解剂治疗失败的患者，初步数据显示了其克服多重耐药的潜力。

因此，DZD8586凭借其“BTK非共价抑制”和“LYN抑制”的双重作用机制，有望为现有BTK抑制剂治疗失败的CLL/SLL以及治疗棘手的DLBCL患者提供一个全新的、有效的治疗选择。

临床曙光初现：DZD8586在高度经治CLL/SLL及DLBCL患者中的安全性与疗效初步探索

李建勇教授：在这项研究中，DZD8586展现了非常优异的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，其成果不仅在ASCO首次口头报告，后续还将在EHA和ICML大会上进行更深入的展示。

在安全性方面，DZD8586的总体耐受性良好。由于其对激酶靶点的高度特异性，脱靶效应较少。

主要不良事件：最常见的不良事件是血液学毒性，特别是血小板减少，这主要与其抑制LYN激酶的作用相关。但这些不良事件绝大多数为1-2级，3级的血小板减少发生率仅为3%左右，且临床上未观察到明显的药物相关出血症状，说明其严重程度不高且可控。
心血管安全性：我们特别关注的房颤等心血管不良事件发生率极低，也无重大心脏风险报告。
耐受性：研究中没有出现与药物相关的死亡事件。因不良反应而停止治疗的患者仅有1例，这充分说明了药物的良好耐受性。

在初步疗效方面，数据非常亮眼，尤其考虑到我们入组的是一个高度经治的患者群体：

对于CLL/SLL：该研究中约80%的患者既往接受过BTK抑制剂治疗，12%的患者用过第三代BTK抑制剂，10%的患者用过BTK降解剂。在这样的背景下，客观缓解率（ORR）高达84.2%。无论患者既往接受过何种BTK抑制剂、降解剂或BCL-2抑制剂，也无论其是否携带BTK C481X或其他耐药突变，均观察到了显著的肿瘤缓解。
对于DLBCL：DZD8586单药在复发/难治DLBCL患者中同样展示了良好的抗肿瘤活性。在推荐的II期剂量下，完全缓解率（CRR）达到了35.5%，且81.8%获得完全缓解的患者仍在持续缓解中，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到。更值得注意的是，DZD8586对GCB亚型和非GCB亚型均展现了相当的缓解率，证明了其广泛的治疗潜力。

综合来看，DZD8586在这些预后极差的B细胞淋巴瘤患者中，实现了高缓解率和持久缓解，且安全性可控，初步展现了其作为同类最优（Best-in-class）药物的潜力。

定位未来疗法：DZD8586在BTK抑制剂耐药时代B细胞淋巴瘤治疗路径中的前瞻与布局

李建勇教授：基于现有的优异数据，DZD8586在未来B细胞淋巴瘤治疗路径中的定位是清晰且充满潜力的。

首先，其最直接的定位是为当前标准治疗失败的患者提供“破局”方案。对于那些经多线BTK抑制剂治疗后耐药的CLL/SLL患者，以及传统方案疗效不佳的复发/难治DLBCL（包括GCB和非GCB亚型）患者，DZD8586无疑是一个非常理想的后续治疗选择。

其次，长远来看，DZD8586具备向治疗前线移动的巨大潜力。如果未来更大样本量的关键性研究能够进一步证实其卓越的疗效和安全性，我们完全有理由期待DZD8586能够从复发难治领域逐步前移，甚至挑战一线治疗的地位，为更多患者带来早期获益。

最后，关于后续的临床开发，联合治疗探索将是核心方向。尤其在DLBCL领域，探索DZD8586与化疗、抗体药物等其他疗法的联合，可能会进一步提升疗效。而在CLL/SLL领域，DZD8586联合BCL-2抑制剂，加或不加CD20单抗，依然是一个非常有前景的研究方向，有望进一步提高缓解深度和克服耐药。我们期待后续临床试验的成果，能将这一潜力转化为现实，真正改变B细胞淋巴瘤的治疗格局。

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

06月13日

李刚

西安交通大学第一附属医院 | 甲乳外科

型口服BTK/LYN双靶点抑制剂DZD8586在B细胞淋巴瘤治疗领域大放异彩。其治疗复发/难治（r/r）CLL