2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日~6月3日在美国芝加哥举行。其中，一项III期临床试验AMPLITUDE的研究结果入选为重磅摘要（LBA），并由英国伦敦大学学院（University College London, UCL）的Gerhardt Attard博士代表研究团队报告了其主要研究结果（摘要号：LBA5006）。该试验旨在评估PARP抑制剂尼拉帕利与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）联合用药，在一线治疗携带同源重组修复（HRR）基因改变的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特别整理其中精华内容，以飨读者。
研究背景
LATITUDE和STAMPEDE试验证明了使用ARPI阿比特龙治疗mCSPC可提高生存率。尼拉帕利是一种高选择性、强效聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1/2抑制剂，已被批准与醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）联合用于治疗BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。
一项前瞻性观察研究CAPTURE的结果显示携带HRR基因突变的mCSPC患者比其他mCSPC患者的预后更差。在MAGNITUDE试验中，尼拉帕利+AAP显著改善了携带HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的影像学无进展生存期（rPFS）。因此，研究团队开展了双盲、安慰剂（PBO）对照的AMPLITUDE试验，以评估尼拉帕利联合AAP在携带HRR突变的mCSPC患者中的疗效和安全性。
研究方法
入组标准
患者需确诊为mCSPC，ECOG体能状态评分为0-2分，并且经检测证实携带至少一种符合条件的胚系或体系HRR基因突变（BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、RAD54L）。
治疗方案
患者按1:1随机分配至两组。
尼拉帕利+APP组：接受尼拉帕利（200 mg，每日一次）联合醋酸阿比特龙（1000 mg，每日一次）和泼尼松（5 mg，每日一次）。
AAP组：接受安慰剂联合醋酸阿比特龙和泼尼松（PBO + AAP）。
符合条件的患者需接受≤6个月的雄激素剥夺治疗（ADT）±≤6个周期的多西他赛（DOC）±≤45天的AAP，且转移性疾病已超出淋巴结。
分层因素包括BRCA1 vs BRCA2 vs CDK12 vs 其他所有突变、既往是否使用多西他赛以及肿瘤负荷。
研究终点
主要终点：研究者评估的rPFS（从随机化到影像学进展或死亡的时间）。
次要终点：至症状进展时间（TSP）、总生存期（OS）和安全性。
统计方法
研究采用序贯检验设计，首先在BRCA突变（BRCAm）亚组中检验rPFS，随后在所有HRR突变（HRRm）的意向治疗（ITT）人群中进行检验。之后依次对TSP和OS进行分层检验。
研究采用Kaplan-Meier乘积极限法和分层Cox模型分析时间事件变量，采用风险比（HR）和分层对数秩检验评估治疗效果。这是rPFS的首次也是最终分析，以及OS的首次期中分析（共3次）（数据截止日期：2025年1月7日）。需要约261个rPFS事件（双侧α=0.025；效能=91%）以HR≤0.64证明疗效。
研究结果
基线特征
696例患者随机分配至尼拉帕利+AAP组（n=348）或AAP组（n=348）。两组患者的基线特征均衡。中位年龄为68岁（IQR，61-74）；超过一半（55.6%）的患者携带BRCA1/2突变。大多数患者为高危人群，其中转移性疾病占86%-87%，77-78%为高负荷转移（M1），16%既往接受过多西他赛治疗。
疗效数据
中位随访时间为30.8个月。截至2025年1月7日，主要终点已达到，尼拉帕利+AAP组的rPFS显著延长（中位数未达到[NR]），而AAP组为29.5个月（95% CI, 25.8-NR）；HR, 0.63 [95% CI 0.49-0.80], p=0.0001）。rPFS在预设的BRCA1/2亚组中同样具有显著差异（HR, 0.52 [95% CI 0.37-0.72], p<0.0001）。
尼拉帕利+AAP组的TSP也显著改善（HR, 0.50 [95% CI, 0.36-0.69] p<0.0001；BRCA1/2亚组：HR, 0.44 [95% CI, 0.29-0.68] p=0.0001）。
在本次期中分析中（193/389事件），OS数据尚不成熟，但已观察到OS有偏向尼拉帕利+AAP组的趋势（HR, 0.79 [95% CI, 0.59-1.04], p=0.10；BRCA1/2亚组：HR, 0.75 [95% CI, 0.51-1.11], p=O.15）。
从亚组分析的角度看，BRCA突变患者从联合治疗中获益最大。在非BRCA突变的HRRm人群中，rPFS的风险比（HR）为0.81。探索性分析显示，在不同的单个基因亚组中治疗效果可能存在异质性，但由于本研究中各组样本量很小，所以未进行正式分析。未来或需通过与其他试验的荟萃分析来进一步明确。
安全性
尼拉帕利+AAP组和AAP组发生3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的比例分别为75.2%和58.9%，最常见的是贫血（29.1% vs 4.6%）和高血压（26.5% vs 18.4%）。因TEAEs导致的治疗中止率较低：尼拉帕利+AAP组为15.0%，AAP组为10%，差异小于5%，与MAGNITUDE试验中报告的安全性数据一致。
研究结论
在接受ADT±既往多西他赛治疗的患者中，尼拉帕利+AAP与AAP相比显著改善了rPFS和TSP，并对OS产生了有利影响，其中BRCA突变患者获益最为显著。该联合方案的安全性可控，与已知风险一致。
综上，AMPLITUDE试验支持尼拉帕利联合AAP作为携带HRR基因突变的mCSPC患者潜在的新标准治疗方案。这是首个证明PARP抑制剂与ARPI联合疗法在此类患者中有效的III期临床试验。该研究发现支持对mCSPC患者进行早期基因检测，以识别出能从该新型联合治疗方案中获益的HRR基因突变患者。
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