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邓婷芬教授：泽布替尼为复发难治性PCNSL带来新的治疗希望

06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且侵袭性强的结外非霍奇金淋巴瘤，组织学类型中超过90%为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。目前，初诊PCNSL患者的主要治疗方案包括以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗方案以及全脑放疗（WBRT）。尽管初始治疗可带来较高的缓解率，但仍有约三分之一患者对一线治疗不敏感，且超过一半的患者在确诊后两年内出现复发。一项回顾性研究评估了基于泽布替尼的治疗方案在R/R PCNSL患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的结果整理如下，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授针对研究结果进行点评。

泽布替尼方案在PCNSL中的应用前景与生存获益分析

PCNSL患者的中位总生存期（OS）为30至50个月，而复发/难治性（R/R）PCNSL患者的预后更差，若不接受治疗，中位生存期仅为2个月。对于无法参与临床试验的R/R患者，目前可选择的治疗方式包括再次使用HD-MTX、其他化疗药物（如培美曲塞、阿糖胞苷、替莫唑胺）、抗CD20单抗、高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDC/ASCT）、免疫调节剂、BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂以及靶向CD19的CAR-T细胞治疗等。然而，目前尚无公认的标准治疗方案用于R/R PCNSL，亟需进一步探索更加有效的治疗策略。

BTK介导多条细胞信号通路，包括B细胞抗原受体（BCR）通路，对B细胞的增殖、分化及凋亡过程具有重要调控作用，在PCNSL中发挥关键生物学功能。泽布替尼是第二代高选择性BTK抑制剂，多项临床研究已证实泽布替尼在复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、DLBCL及其他B细胞恶性肿瘤中的良好疗效与安全性。然而，针对泽布替尼在R/R PCNSL中的疗效与安全性的报道仍相对有限。

本研究回顾性分析了接受泽布替尼联合方案治疗的38例R/R PCNSL患者的临床资料。患者入组时的中位年龄为63.5岁，中位Karnofsky体能状态评分（KPS）为70%。其中男性22例，女性16例；10例（26.3%）为初次或多次复发，28例（73.7%）为难治性PCNSL。根据Hans分类，17例（44.7%）为非GCB亚型，9例（23.7%）为GCB亚型，12例（31.6%）因样本或信息缺失无法分类。治疗史方面，86.8%（33例）患者曾接受1线系统治疗，7.9%（3例）接受过2线治疗，5.3%（2例）曾接受3线治疗。全部患者既往均接受过以HD-MTX为基础的治疗方案，常见的联合治疗药物包括利妥昔单抗、高剂量阿糖胞苷、培美曲塞和来那度胺，均未接受过全脑放疗（WBRT）或自体造血干细胞移植（auto-SCT）。

在研究治疗中，所有患者开始口服泽布替尼160 mg，每日两次。同时，76.3%（29例）患者在治疗期间继续接受HD-MTX方案，其中26例还联合使用了利妥昔单抗。所有联合治疗周期均不超过6个周期。在与HD-MTX联用时，泽布替尼的给药时机为MTX代谢完成后或治疗的第5天开始。

结果显示，患者的总体缓解率（ORR）为76.3%，完全缓解率（CRR）为47.4%，疾病控制率（DCR）达到92.1%。截至随访截止日期（2024年12月15日），本研究的中位随访时间为14.5个月（范围：3–44个月）。患者的中位无进展生存期（PFS）为31.0个月（95%CI：7.81–54.19），而中位OS尚未达到。缓解持续时间（DOR）范围为2–40个月。

进一步按Hans分类比较发现，非GCB亚型的患者相比GCB亚型表现出更高的ORR（76.5% vs 66.7%）和CRR（58.8% vs 33.3%），但经Fisher确切检验后，这两组间ORR与CRR的差异均无统计学意义。

Cox比例风险模型的单因素分析结果显示，获得缓解（相较于未缓解，HR=0.18，95%CI: 0.07–0.48，p=0.001）以及泽布替尼治疗时间较长（≥6个月 vs. 2–5个月，HR=0.20，95%CI: 0.06–0.63，p=0.006）是显著延长PFS的独立因素。此外，log-rank检验结果提示，泽布替尼联合治疗后，肿瘤突变负荷（TMB）较高的患者（TMB ≥14.75 muts/Mb）其PFS显著延长（p=0.016）。

综上所述，本研究结果提示，基于泽布替尼的治疗方案在R/R PCNSL患者中具有良好的疗效和可接受的安全性；而较长的泽布替尼治疗持续时间可能与PFS的延长密切相关。

专家点评

邓婷芬教授

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

邓婷芬教授：PCNSL作为一种罕见但高度侵袭性的B细胞恶性肿瘤，近年来在治疗上虽取得一定进展，但复发/难治性患者仍面临疗效有限、方案缺乏标准化等挑战。此次回顾性研究聚焦于BTK抑制剂泽布替尼在R/R PCNSL患者中的实际应用，具有重要的临床意义。

研究结果显示，基于泽布替尼的治疗方案在38例患者中取得了76.3%的总体缓解率、47.4%的完全缓解率，且中位PFS达31个月，远优于既往文献中报道的预期生存水平。这一结果不仅验证了BTK通路在PCNSL发病机制中的关键作用，也提示泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，在PCNSL领域具有良好的应用前景。

值得关注的是，研究还发现泽布替尼治疗持续时间≥6个月与PFS延长显著相关，提示在R/R患者中维持治疗策略或将成为未来研究的重点方向。此外，TMB较高患者对泽布替尼联合方案的响应更佳，也为未来探索精准分型治疗提供了潜在线索。

总体而言，该研究为BTK靶向治疗在R/R PCNSL中的应用提供了新的证据基础，也为尚未建立标准治疗路径的患者人群带来了切实可行的治疗选择。期待未来能有更多前瞻性、对照性研究进一步验证这一策略的长期疗效与安全性，助力PCNSL治疗格局的优化与突破。

参考文献

Wang, Y., Han, J., Yin, S., et al. (2025). Bruton’s tyrosine kinase inhibitor zanubrutinib-based regimens in relapsed/refractory primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system. Leukemia & Lymphoma, 1-10.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿

06月06日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

泽布替尼为复发难治性PCNSL带来新的治疗希望

06月04日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见且侵袭性强的结外非霍奇金淋巴瘤，组织学类型中超过90%为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）