非小细胞肺癌（NSCLC）已进入抗体偶联药物（ADC）治疗的全新时代。Dato-DXd在生物标志物领域率先取得进展，TROP2连续定量评分测定的归一化膜染比（TROP2 NMR）有望进一步精准指导TROP2 ADC治疗策略。今年ASCO大会上，TROPION-Lung02研究公布最终分析结果并首次公布基于TROP2 NMR一线Dato-DXd联合免疫的生物标志物研究数据。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院胡毅教授解读TROP2 ADC联合免疫用于初治NSCLC患者的新进展及未来方向。
解放军总医院肿瘤医学部主任
国家教育部重点实验室、北京市重点实验室、全军肿瘤学重点实验室主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
呼吸肿瘤及内镜介入科主任
中央保健委员会会诊专家, 中央保健先进个人
中央军委保健委员会专家组成员
国家“百千万人才工程”有突出贡献中青年专家
解放军医学杂志 副主编
中华肿瘤杂志 编委
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会 主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）小细胞专业委员会 副主任委员
北京医学会肿瘤学分会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤和黑色素瘤专委会 常务委员
世界内镜协会呼吸内镜协会 常务委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常务委员
中华医学会肿瘤学分会 委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊 执行主编
2025 ASCO现场直击 | TROP2 NMR预示：
阳性患者一线接受Dato-DXd联合免疫±化疗更长生存期[1]
目前PD-L1高表达NSCLC患者的标准一线方案是免疫单药，PD-L1低表达NSCLC患者的一线方案是免疫单药或免疫联合化疗方案。然而，很少有患者可以实现长期的疾病控制，最终仍会发生疾病进展。临床前研究显示，ADC联合PD-L1/PD-1抑制剂相较任一单药均展现出更高的潜在抗肿瘤活性[2]，二者联合有望进一步提高疗效。另有研究显示，TROP2的表达可导致非小细胞肺癌对PD-L1阻断剂的原发性耐药。基于TROP2生物标志物的策略或许与选择更有可能从免疫治疗和抗TROP2药物联合治疗获益的NSCLC患者相关[3]。ADC联合免疫是提高疗效的潜在新策略和新方向。
2025 ASCO大会口头报告现场，Benjamin Philip Levy教授首次公布TROPION-Lung02生物标志物可评估人群（BEP）的结果，该研究探索了经TROP2 NMR富集的患者人群一线接受Dato-DXd联合免疫±化疗的应答和生存结局[1]。
常规免疫组化染色和病理学评分无法准确评估TROP2在肿瘤细胞的表达，通过QCS测量的TROP2 NMR可以定量反映TROP2膜表达/（TROP2膜表达+TROP2细胞质表达）情况。在此次分析的76例TROP2 NMR生物标志物可评估人群（n=76）中，TROP2 NMR阳性（n=37）、阴性（n=39）患者的基线特征与总人群一致。
按TROP2 NMR分层的一线治疗疗效数据：
相较NMR阴性患者，TROP2 NMR阳性患者的无进展生存期（PFS）长达12个月（vs 8.1个月），PFS延长近4个月，HR 0.62。提示：TROP2 NMR有作为一线接受TROP2 ADC联合免疫±化疗的疗效预测生物标志物的潜力。
按TROP2 NMR分层的一线两药和三药方案疗效数据：
TROP2 NMR阳性NSCLC患者一线接受Dato-DXd＋免疫的中位PFS长达21.3个月，是NMR阴性患者的近2倍（HR 0.50）。TROP2 NMR阳性vs 阴性患者的中位总生存期（OS）均未达到，HR 0.35，意味着TROP2 NMR阳性（相较阴性患者）接受Dato-DXd联合免疫可以降低65%的死亡或疾病进展风险。
TROP2 NMR阳性患者一线接受Dato-DXd＋免疫＋化疗的中位PFS为8.2个月，阴性患者中位PFS为5.5个月（HR=0.67）。TROP2 NMR阳性vs 阴性患者的OS为26.9 vs 13.3个月（HR=0.71），NMR阳性患者的OS增加了一倍多，延长了13.6个月。
生物标志物探索性结果提示：相较NMR阴性患者，NMR阳性患者接受一线Dato-DXd联合免疫±化疗的PFS和OS均更优。在生物标志物阳性人群中，TROP2 NMR阳性预示更长的PFS和OS。
结果支持III期研究的开展，为未来研究提供了重要数据；并再次提示了TROP2 NMR阳性作为Dato-DXd疗效预测新型生物标志物的潜力，但此次分析仅纳入较小的样本量会导致结果的一些局限性，未来也需要前瞻性研究进一步验证TROP2 NMR作为疗效预测生物标志物的临床价值。
最终分析 | TL02长期随访：两药/三药显示可控的安全性及优异的总体疗效
TROPION-Lung02是一项全球性、开放性、6队列、Ib期临床研究，是首个评估Dato-DXd +帕博利珠单抗±化疗，用于无可靶向基因组改变（non-AGA）晚期NSCLC的安全性和有效性的大规模研究。主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括疗效、药代动力学特征等。
TROPION-Lung02研究总人群最终分析结果
截至2024年4月29日，两药组、三药组中位研究持续时间分别为18.7、24.8个月，有29%、15%的患者仍在治疗中。两药组、三药组的基线特征基本一致，值得注意的是：两药组、三药组伴脑转移患者占比分别为9.5%、18.5%；且两药组中接受Dato-DXd 6mg/kg剂量的患者占比95.2%。
主要终点安全性结果：与既往各个单药结果一致，未出现新的安全性信号；两药组、三药组大部分AE为1-2级。特别关注的不良事件（AESI）包括口腔炎、药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎、眼表不良事件；其中经判定的3级药物相关ILD/肺炎发生率低，两药组、三药组分别只有4.8%、1.9%，未出现4级或5级任意AESIs。
疗效方面：两药、三药确认的客观缓解率（ORR）为54.8%、55.6%，疾病控制率（DCR）为88.1%、88.9%，中位缓解持续时间（DOR）为20.1、13.7个月，中位PFS为11.2、6.8个月，中位OS为NE、17.4个月。汇报中Levy教授提到三药组疗效似乎不如两药组，原因可能是：三药组基线时脑转移患者占比更高，是两药组的2倍；且两药组有约95%的患者接受了更高剂量（6 mg/kg）的Dato-DXd；若按照患者状态检测疗效，两药组和三药组的疗效和获益表现均出色，且同样未来需要在大型临床研究进一步观察疗效和获益。
不同PD-L1表达水平NSCLC患者接受两药或三药：疗效表现一致
不同PD-L1表达水平患者均显示一致优异的疗效和获益：两药用于PD-L1＜50%、≥50%患者的ORR为53.3%、100%，中位DOR为12.0个月、NE，中位PFS为11.1个月、NE，中位OS均NE。三药用于PD-L1＜50%、≥50%患者的ORR为55.0%、60%，中位DOR为14.6个月、NE，中位PFS为6.4、6.8个月，中位OS分别为13.3个月、NE。
结果提示：Dato-DXd联合免疫±化疗一线治疗总人群及所有PD-L1表达水平患者，仍然显示出可控的安全性，未出现新的安全性信号，以及与既往研究一致的高效性、持久的疗效持续时间、更长的生存获益。
TROP2 NMR阳性富集一线TROP2 ADC联合免疫精准获益人群，期待前瞻性AVANZAR研究的验证性结果
2024 WCLC和2025 ELCC公布的TROP2 NMR结果已在全球人群和中国独立队列分析中得到重复验证：全球人群中，相较多西他赛，Dato-DXd组TROP2 NMR阳性的ORR达32.7%（vs 10.3%）、PFS达6.9（vs 4.1个月，HR=0.57）[4]；中国人群中，TROP2 QCS-NMR阳性患者的ORR更高，达55.0%（vs 27.8%），PFS达9.6个月（vs 5.7个月）（HR=0.46）。结果一致表明，TROP2 NMR阳性是有效的潜在疗效预测因子，TROP2 NMR阳性患者接受Dato-DXd治疗的疗效更优[5]。
Dato-DXd既往在生物标志物探索领域取得的前沿成果，为此次TROPION-Lung02在一线Dato-DXd联合免疫领域的突破性结果提供循证依据，但同样需要未来前瞻性研究的进一步验证。AVANZAR（NCT05687266）是一项III期、随机、开放标签、国际多中心研究[6]，拟纳入1000例初治、non-AGA的鳞状或非鳞状局部晚期/转移性NSCLC患者，按1:1随机分配至Dato-DXd+度伐利尤单抗+化疗组或帕博利珠单抗联合化疗组。治疗组给药方式为前4个周期IV输注Dato-DXd（6.0 mg/kg）+度伐利尤单抗（1120 mg）+卡铂（AUC 5），Q3W，序贯Dato-DXd+度伐利尤单抗维持治疗；对照组患者按组织学类型接受化疗联合帕博利珠单抗方案。主要终点为BICR评估TROP2阳性患者的PFS和OS。次要终点包括ITT人群中TROP2阴性患者的PFS和OS；ITT人群中TROP2阳性患者的PFS、PFS2、ORR和DOR，药代动力学，安全性和耐受性等。
期待AVANZAR研究结果的公布，以确认TROP2阳性作为生物标志物可以筛选一线ADC联合免疫的精准获益人群，从而为晚期NSCLC患者提供可以延长生存获益的个体化和精准化新方案。
[1]TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). Abstract 8501. 2025 ASCO.
[2]Okajima D, et al. AACR 2023. Poster 2932.
[3]Bessede A 1, et al. Clin Cancer Res. 2023 Dec 1.
[4]Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is Predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung01. 2024 WCLC.
[5]357P-Association of TROP2 quantitative continuous scoring (QCS) normalised membrane ratio (NMR) with efficacy in Chinese patients (pts) with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/mNSCLC) treated with datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in TROPION-PanTumor02. 2025 ELCC.
[6]AggarwalC et al. 2023 WCLC.P2.04-02.
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