在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，EGFR突变患者在经历EGFR-TKI和含铂化疗后的耐药问题一直是临床难题。对于这些经EGFR-TKI和含铂化疗治疗进展的EGFR突变NSCLC患者，标准治疗选择有限，多西他赛等单药化疗的疗效并不理想。近期，张力教授领导的OptiTROP-Lung03研究在国际肿瘤学界引起广泛关注。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，这项来自中国的研究成果展示了芦康沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan, Sac-TMT）在NSCLC治疗中的卓越价值。该研究系统探索了芦康沙妥珠单抗在经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后疾病进展的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究全文已被国际顶刊《英国医学杂志》（BMJ；IF：93.69）接收，近期即将发表。我们有幸采访到张力教授，请他分享这项研究的重要发现及其临床意义。
国家杰出医师（国家医学高层次人才）
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家
国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）理事
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会（CACA）小细胞肺癌专业委员会副主任委员
广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才
广东省医学会《临床研究学分会》主任委员、广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员
第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者
在国际著名杂志如The Lancet, JAMA, Nature Medicine, The Lancet Oncology, The Lancet Respiratory Medicine, JCO, Cancer Cell, JAMA Oncology, Annals of Oncology等杂志发表SCI论著400余篇。
OptiTROP-Lung03研究显示EGFR耐药突破性进展
研究概述：
OptiTROP-Lung03研究是一项开放标签、随机、多中心注册研究，旨在评估芦康沙妥珠单抗对比多西他赛在经EGFR-TKI和含铂化疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究共纳入137例患者，按2:1随机分配接受芦康沙妥珠单抗（5 mg/kg每2周一次）或多西他赛（75 mg/m²每3周一次）治疗。多西他赛组患者经BIRC评估疾病进展后可交叉接受芦康沙妥珠单抗治疗。主要研究终点为经BIRC评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括PFS、OS、研究者评估的ORR、DOR、DCR、TTR和安全性。截至2024年12月31日，中位随访时间为12.2个月。
研究结果：
经BIRC评估，芦康沙妥珠单抗组客观缓解率（ORR）达45.1%，显著高于多西他赛组的15.6%（P=0.0004），提升至多西他赛组的近3倍（图1）。两组的差异为28.9% （95% CI: 14.5%-43.2%），具有显著的统计学意义。疾病控制率（DCR）方面，芦康沙妥珠单抗组为82.4%，多西他赛组为60.0%。持续缓解时间（DOR）方面，芦康沙妥珠单抗组的中位DOR为7.0个月，多西他赛组为5. 1个月。亚组分析显示，在所有预设亚组中，包括既往EGFR-TKI治疗史、脑转移情况及EGFR突变类型等，芦康沙妥珠单抗的ORR获益均优于多西他赛。另外，无论TROP2表达水平如何，芦康沙妥珠单抗相比多西他赛均观察到ORR获益。
在无进展生存期（PFS）方面，BIRC评估的中位PFS为6.9个月vs 2.8个月（HR=0.30，P<0.0001），疾病进展/死亡风险降低70%（图2）；研究者评估结果同样显著（7.9 vs 2.8个月，HR=0.23，P<0.0001）。6个月PFS率方面，BIRC评估的芦康沙妥珠单抗组为54.2%，多西他赛组为14.6%。亚组分析显示，芦康沙妥珠单抗相较多西他赛的PFS获益在各亚组中一致，包括性别、年龄、ECOG评分、肝转移、脑转移、吸烟史、既往EGFR-TKI治疗史和EGFR突变类型等亚组。
在总生存期（OS）方面，尽管多西他赛组有36.4%（16/44）的患者在经BIRC确认疾病进展后交叉接受了芦康沙妥珠单抗治疗，芦康沙妥珠单抗组仍显著降低死亡风险51%（HR=0.49，P=0.0070）。两组的中位OS均未达到，12个月OS率芦康沙妥珠单抗组为72.8%，多西他赛组为54.3%。更为重要的是，经RPSFT模型校正交叉治疗影响后，死亡风险降低达64%（HR=0.36） （图3）。校正后，多西他赛组的中位OS为9.3个月，芦康沙妥珠单抗组仍未达到；12个月OS率芦康沙妥珠单抗组为72.8%，多西他赛组为43.2%。
安全性方面，治疗暴露的中位持续时间芦康沙妥珠单抗组为5.0个月，多西他赛组为2.8个月。芦康沙妥珠单抗组3级及以上治疗相关不良事件 （TRAEs）和严重TRAEs的发生率均低于多西他赛组。芦康沙妥珠单抗组无TRAEs导致停药和死亡的患者，且未报告间质性肺病。
研究结论：
芦康沙妥珠单抗安全性可控，未发现新的安全性信号。基于OptiTROP-Lung03研究结果，芦康沙妥珠单抗已获得中国国家药品监督管理局 （NMPA）批准，成为首个获批用于肺癌的TROP2 ADC，为EGFR-TKI和含铂化疗进展后的NSCLC患者提供了新的治疗标准。
专家点评：OptiTROP-Lung03研究为EGFR突变NSCLC患者带来新希望
Q1：张力教授您好，EGFR突变阳性NSCLC在亚洲患者中占比较高，EGFR-TKI已证实为该类患者带来较好的生存获益，但经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的患者仍面临治疗瓶颈。请您介绍一下OptiTROP-Lung03研究的背景，以及其疗效和安全性数据？这项研究将如何影响未来EGFR突变NSCLC的治疗格局？
张力教授：我们刚刚在ASCO会议上报告了OptiTROP-Lung03研究的结果。这项研究针对在EGFR-TKI和含铂类化疗失败后的EGFR突变阳性的NSCLC患者，是一项芦康沙妥珠单抗与多西他赛头对头比较的随机对照研究，也是我国的注册临床试验。
研究结果显示，在主要研究终点BIRC评估的ORR方面，芦康沙妥珠单抗组达到45.1%，而对照组仅为15.6%，两组差异接近30%。这一差异具有显著的统计学意义，P值为0.0004，再次证明芦康沙妥珠单抗明显优于多西他赛。
在次要研究终点方面，PFS结果也非常令人鼓舞。芦康沙妥珠单抗组经BIRC评估的中位PFS达到6.9个月，而多西他赛组仅为2.8个月，风险比 （HR）为0.30，具有显著统计学差异，疾病进展或死亡风险降低70%。这表明PFS也是一个阳性结果。
关于总生存期（OS）数据，虽然两组数据尚未完全成熟，但通过中期分析我们已经观察到明显差异，即使在数据未完全成熟的情况下，中期分析已显示出具有临床意义的差异。经RPSFT模型校正交叉治疗的影响后，芦康沙妥珠单抗相比多西他赛降低死亡风险达64%。
在安全性方面，芦康沙妥珠单抗组≥3级的白细胞计数下降以及中性粒细胞计数下降的发生率均低于多西他赛组，且未发生≥3级发热性中性粒细胞减少症，这表明芦康沙妥珠单抗的不良反应明显低于多西他赛，特别是在血液学毒性方面。同时，我们未发现间质性肺炎（ILD），也没有因TRAEs而需要停药的患者。
这些研究结果证明芦康沙妥珠单抗明显优于多西他赛，为EGFR突变阳性患者在EGFR-TKI和含铂类化疗失败后建立了新的治疗标准。正是基于这项研究的结果，芦康沙妥珠单抗获得了相关适应症的批准，让经治的EGFR突变阳性NSCLC患者有了新的治疗选择。
Q2：上月您发表在Nature Medicine上关于芦康沙妥珠单抗的研究报道了相关生物标记物的探索结果，此次OptiTROP-Lung03研究也报道了TROP2表达与疗效相关性的探索分析，能否请您谈谈这对临床实践的指导意义？
张力教授：我们此次的研究是基于前期在Nature Medicine发表的文章基础上开展的[2]。在那篇文章中，我们对EGFR突变阳性NSCLC患者疗效良好的原因进行了转化研究。通过细胞研究发现EGFR突变阳性NSCLC细胞对芦康沙妥珠单抗的内吞作用明显增强，这导致药物能够更多地进入肿瘤细胞内，使ADC药物能够更好地发挥抗肿瘤作用。
在此次临床试验中，我们也分析了TROP2表达与疗效的相关性。我们采用半定量的免疫组化方法，H-score的临界值选择为200（H-score > 200定义为TROP2高表达，IHC H-score ≤ 200定义为TROP2中低表达），这与国外研究相似。我们观察到无论TROP2高表达还是中低表达患者，芦康沙妥珠单抗的疗效均显著优于多西他赛。这意味着芦康沙妥珠单抗的疗效并不依赖于TROP2的表达水平。这一发现对临床实践具有重要的指导意义。
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参考文献
1. Zhang L, et al. ASCO 2025. Abstract 8507.
2. Nat Med. 2025 Apr 10. doi: 10.1038/s41591-025-03638-2.
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