表皮生长因子受体20外显子插入（EGFR ex20ins）突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）中罕见且难治的突变亚型，近年来因靶向药物的突破迎来治疗格局的革新。精准诊疗，靶向药物成为关键突破口。为系统盘点EGFR ex20ins突变NSCLC治疗策略的发展脉络与演进趋势，【肿瘤资讯】特别邀请上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，针对该突变类型NSCLC的临床现状、治疗困境及治疗策略的演进历程展开权威剖析，以期为临床提供前沿的治疗思路，助力精准诊疗实践，最终惠及广大EGFR ex20ins突变NSCLC患者。
专家简介
上海交通大学附属胸科医院学科带头人
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员
中华肺癌学院执行主席
国家药监局（NMPA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
中国医师学会肿瘤分会常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
山东抗癌协会肿瘤化疗分会首席顾问
层层枷锁，禁锢EGFR ex20ins突变NSCLC诊疗新突破
我国EGFR ex20ins突变NSCLC发病率占EGFR突变NSCLC的2%-5%[1]，且多见于无吸烟史的肺腺癌女性。EGFR ex20ins突变NSCLC亚型繁多，异质性及侵袭性强，易发生骨、脑、肾上腺及肝脏转移[2-5]，其预后不容乐观--早期患者5年总生存率（OS）仅56%，晚期患者5年OS率低至8%[6,7]。即使是经典的含铂化疗方案，一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，中位PFS也仅约6个月[8]。
精准靶向治疗的前提在于明确基因突变类型。然而，传统聚合酶链反应（PCR）检测技术因无法覆盖所有的EGFR ex20ins突变亚型[9]，导致漏检率较高（检出率仅19% - 58%）。这对于EGFR ex20ins突变NSCLC精准靶向治疗无疑是雪上加霜[4]。
EGFR ex20ins作为NSCLC中结构独特的原发独立突变，因P-环和C-螺旋构象改变，使EGFR-TKI与ATP结合口袋显著缩小，导致对传统1-3代EGFR TKI原发性耐药：临床研究显示，1-2代EGFR-TKI的客观缓解率（ORR）仅0~20%，无进展生存期（PFS）为1.4~3.0个月；3代TKI（常规／双倍剂量）疗效亦有限，OS仅为经典突变的50%[2]。EGFR ex20ins突变NSCLC亟需更具突破性的靶向药物。
披荆斩棘，小分子TKI夯实EGFR ex20ins突变NSCLC二/后线治疗基石
为填补EGFR ex20ins突变NSCLC临床靶向治疗的空白，围绕该靶点的药物研发持续推进。目前在研新药主要分成两大类：作用于EGFR胞外区域的大分子抗体（如埃万妥单抗）和作用于靶向胞内激酶域的小分子TKI（如舒沃替尼）。
埃万妥单抗作为大分子抗体类药物的代表，在既往接受含铂化疗的患者中，客观缓解率（ORR）为37%。安全性方面，根据临床研究数据，皮疹、输液反应、甲沟炎较为常见。为减轻输液相关反应，该方案应用前需要进行预处理，可能影响患者依从性和便利性。同时提示未来新药研发需在有效性与安全性之间取得更优平衡[9-11]。
小分子TKI舒沃替尼作为我国自主研发的首款针对EGFR ex20ins突变NSCLC的高选择性、不可逆EGFR - TKI，备受关注。基于中国多中心II期注册研究--“悟空6”（WU-KONG6）在我国获批上市：针对含铂化疗失败或含铂化疗不耐受的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，舒沃替尼ORR高达61%，疾病控制率（DCR）达87.6%，且无论患者的年龄、性别、吸烟史、EGFR ex20ins突变亚型，均展现了一致的疗效；安全性方面，不良反应事件类型与传统EGFR TKI类似，整体可管可控[12]。基于该研究数据，舒沃替尼已被纳入中国各大权威指南，成为EGFR ex20ins突变NSCLC二线治疗唯一最高等级推荐方案[13-16]，并于2024年底纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，成为含铂化疗失败或含铂化疗不耐受的EGFR ex20ins突变NSCLC患者唯一获批且可医保报销的靶向药物[17, 18]。除此之外，舒沃替尼国际多中心II期注册临床研究--“悟空1B”（WU - KONG1B）进一步佐证了其在不同人种中均具有广泛适用性及安全性[19]。基于此，舒沃替尼的美国上市申请已获FDA受理并被授予优先审评资格，标志着中国创新药物国际化的重要里程碑，有望成为全球首个在美获批的、针对EGFR ex20ins突变NSCLC的国创新药。
勇拓新程，从“化疗＋”迈向“靶向优先”，一线治疗格局革新
既往EGFR ex20ins突变NSCLC患者一线治疗参照驱动基因阴性NSCLC治疗策略—以含铂化疗方案为主，然而该方案疗效尚难令人满意[2, 13]。纵观驱动基因阳性NSCLC治疗策略的发展脉络，“有靶打靶”理念已获学界广泛认同，并成为临床诊疗重要指引。对于驱动基因阳性NSCLC患者，一线优先选择靶向药物已成为临床实践中的主流趋势--2025年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南更新进一步明确靶向治疗在驱动基因阳性NSCLC一线治疗的优先地位，也反映了国际指南对精准诊疗策略的持续强化[20]。以史为鉴，针对EGFR ex20ins突变NSCLC，全球已有多项靶向新药正在积极开展一线治疗临床研究。
PAPILLON III期研究显示，埃万妥单抗联合含铂化疗在EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗的ORR为73%，主要研究终点中位PFS为11.4个月[22]。相比化疗，联合治疗引起AE发生率较高，不良反应的管理需要临床关注。给药便利性也是临床应用时需要充分考量的。临床仍然需要探索兼具疗效、安全性与便利性的治疗策略。
随着靶向治疗研究不断深入，“悟空”系列研究探索了新型小分子TKI类药物舒沃替尼在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的疗效和安全性。汇总分析显示，舒沃替尼一线单药治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的潜力，ORR高达78.6%，300 mg剂量组中位PFS达12.4个月[23]。《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）》推荐，对于无法耐受或拒绝化疗或体能状态（PS）评分较差等EGFR ex20ins突变NSCLC患者，一线治疗可选择舒沃替尼[24]。探索未歇，目前舒沃替尼国际多中心、III期“悟空28”（WU - KONG28）研究正进一步验证其一线单药的应用价值[25]。
针对EGFR ex20ins突变NSCLC的小分子单药探索持续推进。伏美替尼FAVOUR研究三倍剂量一线治疗初显疗效[18]，YK-029A早期研究提示疗效信号，仍待后续临床研究验证[26]。此外，以BEBT-109、PLB1004、BLU-451、FWD1509 MsOH为代表的小分子TKI再也积极开发中，部分管线药物已展现出一定潜力[27-30]。期待这些临床研究数据逐步丰富，进一步支持EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗从“化疗为主”的时代迈入“靶向优先”的新时代。
总结
纵观EGFR ex20ins突变NSCLC诊疗史，已从"无药可用"到"有药可选"、直至"精准优化"跨越式发展，摆脱了既往诊疗瓶颈，迈入靶向治疗新时代。这一突破重塑了EGFR ex20ins突变NSCLC全程管理格局：基因检测奠定精准治疗基石，舒沃替尼确立二线靶向治疗地位，多种靶向药物引领一线“靶向优先”治疗趋势。然而，临床实践仍面临诸多思考抉择，包括大分子抗体与小分子TKI在疗效、安全性和给药方式上综合权衡，以及如何在真实世界中平衡治疗效果与患者依从性、治疗管理负担等实际因素，均有待进一步循证验证与临床优化。以舒沃替尼为代表的中国原研创新小分子TKI无疑在推动诊疗范式变革中扮演了关键角色，实现从治疗空白到精准靶向的临床实践升级。展望未来，随着真实世界数据积累和治疗策略优化，我国创新药研发从“跟跑”迈向“领跑＂，不仅为全球肺癌精准治疗贡献中国方案，更有望将这一难治性突变转变为可管理的慢性疾病，最终为患者带来生存延长和生活质量提升的双重获益。
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