在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）是一个重要的治疗靶点。EGFR的经典突变主要包括19号外显子缺失（19del）和21号外显子L858R点突变[1]。近年来，针对这些经典突变，临床治疗方案不断取得新突破。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）于3月26-29日在法国巴黎举行，会中报告了多项重要数据。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金时教授介绍在2025 ELCC中EGFR经典突变晚期NSCLC治疗领域的重要进展。
EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗
在本次大会中，在EGFR经典突变晚期NSCLC的一线治疗领域，多项研究进展揭示了联合治疗策略的潜力。
MARIPOSA研究评估了埃万妥单抗（EGFR/MET双特异性抗体）联合兰泽替尼（第三代EGFR-TKI）对比奥希替尼单药的疗效。结果显示[2]，联合治疗组的中位无进展生存期（mPFS）达到23.7个月，显著优于奥希替尼单药组，并使疾病进展或死亡风险降低30%。2025 ELCC上更新的总生存期（OS）数据显示[3]，中位随访时间达37.8个月时，联合治疗组的OS呈现临床及统计学双重获益，其中位OS尚未达到，而奥希替尼组为36.7个月（HR=0.75；95% CI，0.61-0.92；P＜0.005），中位OS改善有望超过一年。此外，联合治疗组在3年颅内无进展的患者比例（36%）是奥希替尼组（18%）的两倍，且颅内缓解持续时间（icDoR）分别为35.7个月和29.6个月，显示出持久的颅内病灶控制效果。
针对埃万妥单抗相关的皮肤不良事件（AE），COCOON研究首次公布了其预防性管理数据。在预设的首次期中分析中（138例患者，约占总数的70%，完成12周评估），COCOON皮肤强化管理方案达到了主要终点，与标准治疗（SoC）相比，显著降低了治疗前12周内≥2级皮肤AE的发生率[4]。COCOON研究提供的有效、可及且易于实施的预防方案，能显著降低埃万妥单抗相关皮肤AE的发生频率和严重程度。此方案与SKIPPirr方案[5]、预防性抗凝[6]等共同构成了全方位不良事件预防策略（Comprehensive AE prevention strategy, CAPS），旨在显著减少埃万妥单抗治疗早期的常见AE，从而改善患者耐受性并提升治疗效益。基于这些积极数据，埃万妥单抗联合兰泽替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，并获NCCN指南推荐，有望成为新的标准一线治疗。最新的2025版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南亦将“埃万妥单抗联合兰泽替尼”方案增纳为此类患者的Ⅲ级推荐[7]。
FLAURA2研究探讨了第三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的价值。首次中期分析结果显示[8]，无论通过研究者评估还是盲态独立中心审查（BICR），奥希替尼联合化疗组相较于奥希替尼单药组，均显著延长了患者的PFS约9个月，疾病进展或死亡风险降低38%，同时观察到OS的积极趋势。本次ELCC会议进一步披露了FLAURA2研究中，依据培美曲塞暴露量进行的获益-风险特征分析[9]。结果表明，培美曲塞维持暴露时长为3-9个月、9-18个月及≥18个月的亚组，其中位PFS分别为24.7个月、27.6个月和30.6个月，提示PFS随培美曲塞维持治疗时间的延长有改善趋势。另有一项小样本回顾性研究评估了奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR经典突变且PD-L1高表达（≥50%）的晚期NSCLC患者的疗效与安全性。结果提示[10]，对于此类患者，奥希替尼联合化疗较单药治疗展现出更强的抗肿瘤活性，其长期疗效尚待进一步评估。
FOCUS-A研究的结果显示[11]，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR经典突变的NSCLC患者表现出持久的抗肿瘤活性，且安全性可控。ChiCTR2300072027研究亦表明[12]，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR L858R突变的晚期NSCLC患者具有良好的疗效前景和可接受的安全性。
此外，本次ELCC会议还介绍了TROPION-Lung14研究[13]和AHEAD研究[14]的设计方案，这些研究致力于探索EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的新策略，其研究结果值得期待。
EGFR经典突变晚期NSCLC后线治疗
第三代EGFR-TKI奥希替尼是当前EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的关键药物。然而，其耐药机制较为复杂，其中以MET扩增和EGFR C797S突变最为常见[15]。针对奥希替尼耐药，基于免疫机制的联合方案以及靶向EGFR的双特异性抗体等新型治疗策略已相继获得批准，同时更多克服耐药的方案仍在积极研发中。近期，埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受EGFR-TKI治疗后疾病进展、且携带EGFR经典突变的晚期非鳞状NSCLC患者，此次获批为中国EGFR突变晚期NSCLC耐药患者提供了新的靶向治疗选择[16]。最新发布的《2025版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》已将该方案纳为此类患者的II级推荐[7]。本次ELCC亦公布了多项针对EGFR突变晚期NSCLC后线治疗的研究进展。
ETOP AMAZE-Lung研究的结果显示[17]，对于存在EGFR经典突变且EGFR-TKI耐药的患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼及贝伐珠单抗的“去化疗”组合方案展现了应用前景，其mPFS达到了10.9个月，mOS为15.5个月。ORCHARD研究的数据表明[18]，奥希替尼联合Dato-DXd在奥希替尼耐药人群中显示出有前景的疗效和可控的安全性。研究确定Dato-DXd 6mg/kg为更优剂量选择，在此剂量下，奥希替尼联合Dato-DXd的客观缓解率（ORR）可达36%，mPFS为11.7个月。SAVANNAH研究的结果证实[19]，在EGFR-TKI耐药后发生MET扩增或过表达的患者群体中，奥希替尼联合MET抑制剂赛沃替尼取得了显著疗效，ORR高达56%，mPFS为7.4个月。此外，III期EVOKE-01研究的一项亚组分析结果显示[20]，针对已接受过TKI治疗，但可靶向基因改变的转移性NSCLC患者，戈沙妥珠单抗与多西他赛相比，在OS和PFS方面未显示出统计学差异。
一项关于埃万妥单抗在真实世界中治疗顺序的探索性研究结果显示[21]，埃万妥单抗用于二线治疗的中位持续时间为6.2个月（三线治疗：4.0个月；四线及以上治疗：5.2个月）。另一项系统回顾性单臂meta分析评估了Dato-DXd在晚期/转移性NSCLC患者中的疗效与安全性，7项研究共917名患者被纳入分析。该分析结果表明[22]，Dato-DXd在经过多线治疗的晚期/转移性NSCLC患者中依然展现出治疗活性。
总结
以三代EGFR-TKI为基础的一线联合治疗方案探索日益成熟，埃万妥单抗+兰泽替尼的mOS改善预计超过1年，其独特的作用机制可更好地控制颅内疾病，同时显著降低获得性耐药的异质性和复杂性，安全性可管理，是EGFR经典突变晚期NSCLC的一线治疗优选方案。其他以三代EGFR-TKI为基础的药物联合一线治疗模式正在探索中。
ACP方案的多靶点作用机制和免疫细胞介导活性，结合与化疗的抗肿瘤作用，可克服奥希替尼多重耐药。此外，埃万妥单抗联合兰泽替尼及贝伐珠单抗的去化疗模式为临床提供了全新的治疗策略。埃万妥单抗在真实世界中也展现出了显著的疗效及可耐受的安全性。
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科
美国MD Anderson Cancer Center访问学者
深圳市高层次医学人才、深圳市龙岗区深龙英才
世界华人医师协会胸部肿瘤专委会委员、青委会秘书长
中国医师协会肿瘤MDT专委会委员
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专委会副主委
CSCO免疫治疗专委会委员
国家临床研究中心中国呼吸肿瘤协作组南区常委
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主委
广东省医师协会临床试验专业委员会常委
深圳市医师协会肿瘤MDT专委会主委
主持国家自然基金项目资助两项
在Annals of Oncology、JCO、Lancet Respir Med等期刊发表
SCI文章40余篇，其中第一作者SCI文章20余篇
获省级科技进步奖五项
[1] Zhou F, Guo H, Xia Y, Le X, Tan DSW, Ramalingam SS, Zhou C. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb;22(2):95-116.
[2] Byoung C Cho, et al. N Engl J Med. 2024 Jun 26.
[3] James Chih-Hsin Yang, et al. ELCC 2025, 4O.
[4] Girard N, et al. ELCC 2025 4MO.
[5] G. Lopes, et al.2024 WCLC MA12.08.
[6] Sun Min Lim, et al. ELCC 2025 58P
[7] 中国临床肿瘤学会(CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2025版
[8] Natalia Valdiviezo, et al. 2024 ELCC. Abstract 4O.
[9] David Planchard, et al. 2025 ELCC 53P.
[10] Cheng-Di Weng, et al. 2025 ELCC 61P.
[11] Baohui Han,et al. 2025 ELCC. Abstract 62P.
[12] Z.Jin,et aL. 2025 ELCC. Abstract 75P.
[13] Sarah Goldberg, et al. 2025 ELCC. Abstract 123TIP.
[14] Li Ping Lin, et al. 2025 ELCC. Abstract 130TIP.
[15] Leonetti A, et al. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.
[16] 埃万妥单抗注射液说明书 （修改日期：2025年04月24日）
[17] Soo RA, et al. 2025 ELCC.9MO.
[18] Le XN, et al. ELCC 2025. Abstract 1O.
[19] Ahn MJ, et al. ELCC 2025. Abstract 2O.
[20] Enriqueta Felip, et al. 2025 ELCC.9MO.
[21] David Waterhouse, et al. ELCC 2025. Poster P65.
[22] Henrique K, et al. ELCC 2025. Poster P36
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Approved Date:2025/06/03
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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