前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一。在我国，初诊患者晚期的比例较高，且多伴随骨转移的发生。此类转移性前列腺癌患者肿瘤瘤负荷较高，疾病负担较重，临床存在大量未被满足的治疗需求，治疗方案升级或为晚期前列腺癌患者带来更多的生存获益。
本期，【肿瘤资讯】特邀河南科技大学第一附属医院贾招辉教授结合我国转移性前列腺癌治疗现状，探讨转移性前列腺癌患者的治疗策略和优化路径（如二代戈舍瑞林等），共话未来前列腺癌的的破局之路，以期为临床实践提供参考。
本期特邀专家——贾招辉 教授
医学博士，副教授，副主任医师，硕士研究生导师
河南科技大学第一附属医院泌尿外科主任
中国医师协会泌尿外科分会委员
中国医疗保健国际交流促进会循证医学分会委员
河南省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会常委
河南省老年学和老年医学学会泌尿外科分会青年专业委员会副主任委员
河南省医学会泌尿外科分会委员
河南省医师协会青年委员
河南省医学会男科分会青年委员
河南省医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
河南省医学科学普及学会泌尿外科专业委员会委员
洛阳市抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会委员
主持“国家自然科学基金”
主持“河南省自然科学基金面上项目”
主持“河南省卫建委联合共建项目”
主持“河南省本科高校虚拟仿真实验教学项目”
主持“河南科技大学青年基金”
亟需关注，目前我国转移性前列腺癌的治疗现状
前列腺癌的发病率逐年升高，目前已成为全球第二常见的男性癌症。我国前列腺癌占全球发病率9.2%，占全球死亡率12.0%[1]，我国前列腺癌初诊病例中晚期转移性患者居多，预后较差[2]。而且前列腺癌是最容易发生骨转移的恶性肿瘤之一，骨转移占所有前列腺癌转移部位的近90%[3]。因此，转移性前列腺癌患者的生存备受考验。
对于转移性前列腺癌，其可分为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）两个阶段，目前公认的治疗基石仍是雄激素剥夺疗法（ADT），并贯穿治疗全过程。近年来，随着新的治疗技术与新型药物的发展与进步，新型内分泌治疗（NHT）药物、促进微管形成并抑制分解的化疗药物、PARP抑制剂、免疫治疗药物、放射性靶向治疗药物等逐步成为晚期前列腺癌可选用的治疗药物，极大地提高了患者的治疗疗效。现今，转移性前列腺癌治疗方案已逐步演进至内分泌治疗±化疗±靶向治疗等多种组合方案。
· mHSPC已经从单药、双药发展为ADT＋NHT＋化疗或放疗三联强化治疗方案。多项研究已经证明ADT联合NHT治疗可以引起快速、大幅度的PSA下降，这能使患者获得更多的生存获益。根据肿瘤负荷及患者年龄对mHSPC患者分层，选择在ADT＋NHT基础上联合使用化疗或放疗，以便更好地改善总生存（OS）率并降低因原发灶进展导致局部症状发生的概率。
· mCRPC需根据mHSPC阶段已使用过的治疗方案、基因突变情况（如有无同源重组修复基因缺陷）、肿瘤转移部位和身体状况等情况，选择合适的治疗方案。在维持ADT治疗基础上，如与放射性核素的联合治疗（223RA联合恩扎卢胺可显著延长中位OS时间且不增加骨折风险）；与NHT＋PARP抑制剂联合治疗方案在mCRPC患者中得到较充分的循证医学证据支持，OS获益趋势明显。
· 为进一步提高疗效，目前临床仍不断尝试在ADT基础上联合其他治疗方案，如免疫治疗、AR拮抗剂、化疗等。但目前还没有足够多的循证医学证据为临床决策提供新的指导，仍需深入研究。
综上，目前我国转移性前列腺癌治疗方案已取得长足进展，然而多种新药的获批虽然提高了晚期前列腺癌病人的生存时间和生活质量，其管理也已发生巨大变化。对药物间的组合与顺序也更加需要被关注，以达到降低毒性及改善OS的目的。此外，尚寻找新的生物标志物以精准指导患者预后。随着前列腺癌治疗愈加个体化与精准化，相信未来新的药物与更佳的治疗组合定能进一步提高生存时间。
ADT方案升级，新型治疗模式助力开启更优生存新可能
中国初诊mHSPC患者中66.3%为高瘤负荷，且多伴有内脏转移或广泛骨转移等高危特征，患者疾病负担较重。而且，众所周知，mHSPC疾病最终都会难以避免地进展至不可治愈的去势抵抗前列腺癌阶段。多项研究表明[4,5]，长期ADT治疗中如睾酮未稳定在去势水平，mHSPC患者会更快进展至CRPC。因此，mHSPC阶段有两大主要治疗目标，即延缓进展至mCRPC时间和延长患者OS。在临床实际治疗过程中，高瘤负荷/骨转移mHSPC患者，需进行强化治疗方案来提升疗效。
升级ADT方案可提升维持去势疗效
二代戈舍瑞林提供ADT治疗升级新选择
目前，以ADT为基础的两药联合治疗是mHSPC患者的主要治疗方案。临床上，ADT的主要治疗药物有缓释植入剂和微球，其中，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）戈舍瑞林是临床最常使用的ADT方案之一，其亲和力高、降低PSA和抑酮效果显著、逃逸率低。戈舍瑞林微球则是在此基础上发展的2.2类改良型新药，具有等效、降低不良反应（尤其是注射相关反应）、提高患者治疗体验和依从性的优势。研究表明[6]，对比戈舍瑞林植入剂，戈舍瑞林微球在首次给药后第29-85天血清睾酮≤50ng/dl的患者以及比例高出1.5%（剂99.3% vs. 97.8%），达到非劣效研究终点。而且，戈舍瑞林微球维持去势水平更平稳，第29-85天戈舍瑞林微球组无患者出现睾酮波动，戈舍瑞林植入剂组去势比例由100%降至97.8%。值得注意的是，两组重复给药后72h内血清睾酮急性升高至去势水平以上患者比例分别为0.0%和1.4%（P=0.1515），由此可见，戈舍瑞林微球组无患者发生睾酮激增。在安全性方面，戈舍瑞林微球的常见不良事件与既往ADT药物一致。与植入剂型相比，戈舍瑞林微球整体不良事件发生率更低，临床用药风险更小。
联合方案升级可延长患者OS
升级三联方案，降低PSA水平更显著，生存获益更佳
CHAARTED研究10年最终分析显示，将前列腺癌抗原（PSA）水平降至0.2以下对患者生存有显著获益。ARASENS研究探讨了“三联”疗法在mHSPC阶段的有效性和安全性。既往该研究已经报道达罗他胺+ADT+多西他赛相较ADT+多西他赛可以显著降低mHSPC患者死亡风险32.5%，2023 ESMO大会公布了该三联方案在高瘤、低瘤负荷mHSPC患者的PSA结局。数据显示[7]，达罗他胺联合用药组12周PSA不可检测率为对照组的2倍，随着随访时间的延长，达到PSA不可测水平的患者持续增加。接受达罗他胺的mHSPC患者中，无论高瘤、低瘤负荷或高危、低危亚组，深度PSA应答(PSA≤0.2 ng/ml)均与更长的至PSA进展时间和更佳的OS获益相关。
PEACE-1研究结果也证实新型内分泌药物联合ADT+多西他赛可以改善mHSPC患者的OS。另外，一项荟萃分析结果也证实此结论，该研究纳入了4项Ⅲ期随机对照研究（PEACE-1、ENZAMET、ARCHES、TITAN）中的1531例患者，结果显示[8]，三药联合方案（ADT+多西他赛+新型内分泌药物）可改善mHSPC的影像学无进展生存期（rPFS）和OS。因此，对此类患者采用三联方案，同时辅助使用地舒单抗进行抗骨转移治疗，可使患者的疾病进展及死亡风险显著降低，生存获益更佳。
升级方案中即刻联合骨保护治疗可降低SRE事件并延长患者OS
前列腺癌骨转移患者骨相关事件（SRE）发生率高、生存期短，单纯新型内分泌治疗预防SRE效果有限，1年内SRE发生率高达30%-40%。STAMPEDE研究和LATITUDE研究回顾性分析均显示，在内分泌治疗基础上即刻联合骨保护剂地舒单抗，在显著降低患者SRE风险的同时，还可延长患者的OS。因此，骨转移患者升级强化方案需考虑在内分泌治疗基础上即刻联合骨保护治疗。
综上，对于mHSPC患者，尤其是高肿瘤负荷/骨转移人群，治疗方案升级不仅延缓其疾病进展时间，在显著降低SRE风险同时，还延长了OS。此外，更优的控制症状，延缓体能恶化，极大地改善了患者的生活质量，也为部分患者增加了获得潜在可治愈的机会。
直面困境，转移性前列腺癌的新药方案探索及多维突破或启新程
由于前列腺癌患者无论前线经过什么方案，最终都会进展为mCRPC，死亡风险急剧增加。近些年，随着治疗手段的不断提升，给mCRPC患者提供了更多的治疗选择，也提升了患者的生存预后，但前列腺癌mCRPC患者仍存在着较大的治疗困境与尚待满足的治疗需求。
首先，mCRPC阶段的方案选择受mHSPC治疗的影响，这导致治疗mCRPC的有效选择变得有限。而且，对于这一阶段的患者而言，仅有不到一半的患者接受了二线及后线治疗，存在较大治疗的需求空间。因此，未来亟需新的治疗策略或新的治疗药物，以满足患者的治疗需求。目前，新靶点药物的开发，如AMG509——STEAP/CD3双特异性抗体已开展全球III期临床试验，期待该研究数据早日公布，为更多患者提供更有效的治疗方案。
其次，目前PEACE-3研究、PREVAIL研究、COU-AA-302研究和AFFIRM研究等的OS获益绝对值相似，在此情况下，如何将新型内分泌治疗更合理排布尚需临床进行更多的探索。
再者，mCPRC骨转移发生率达90%以上，近半数患者1年内发生SRE事件。鉴于骨转移治疗的主要目标是降低SRE事件发生，而临床实践中并未及时启动骨保护治疗，因此对于mCPRC骨转移人群，临床应予以重视并树立正确的治疗目标，以期降低SRE事件而非治疗骨痛，且需在确诊骨转移时即刻启动骨保护治疗。
最后，mCRPC异质性较高，基于分子特征的个体化治疗将助于提高治疗效果并改善患者的生活质量。自mCRPC治疗领域首个靶向联合治疗方案诞生，目前PAPR抑制剂靶向治疗已从二线成为一线标准治疗。TALAPRO-2研究显示[9]，PAPR抑制剂联合疗法可为同源重组修复（HRR）突变mCRPC患者带来45.1个月生存期。近年来，mCRPC领域中核素治疗进展最多、最为亮眼，其中PSMA核素联合新型内分泌治疗在mCRPC一线治疗中已有突破，未来期待其可在mCRPC治疗中大放异彩，为更多患者带来新的选择与希望。
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4. Klotz, Laurence et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 1;33(10):1151-6.
5. Ding M,et al.JUrol,2019,201(Suppl 4):e317-e318.
6. Gu C, et al. Chin Med J (Engl). 2023 May 20;136(10):1207-1215.
7. Saad F, Hussain M, TombaL B, et al. Ann Oncol,2023 ,34 :S964.
8. 朱耀，韩苏军. 2022 ASCO-GU前列腺癌精粹解析[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（04）：253-256.
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