近年来，ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了突破性进展，尤其是第三代ALK-TKI洛拉替尼的广泛应用，显著延长了患者的生存期，使其逐步迈向“慢病化”管理。在这一背景下，如何制定科学的全程管理策略、优化药物选择及用药管理，成为临床关注的重点。为此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院的李峻岭教授和邢镨元教授，结合CROWN研究及真实世界数据，分享洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的临床价值与实践经验，为患者的长生存与高质量生活提供思路。
中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
北京协和医学院研究生院 博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）欧洲肿瘤内科学会（ESMO）国际肺癌研究协会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向及免疫治疗
擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文80余篇
中国医学科学院肿瘤医院内科
北京协和医学院 肿瘤学博士
中国抗癌协会肿瘤内科专委会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分会候任主委
北京整合医学学会肺癌专业委员会 副主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会靶向治疗分会常委
中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
中国女医师协会肿瘤专业委员会委员
获得两届“人民好医生-金山茶花计划”优秀典范奖
主要工作及科研方向：抗肿瘤新药临床研究，胸部肿瘤精准化个体治疗及转化研究
主持或骨干参与十三五，十四五重大新药创制平台建设，国家级及省部级科研项目，完成国际国内多中心临床研究近40项，近五年发表SCI文章累计IF＞200
ALK阳性晚期NSCLC的全程管理策略——疗效与安全并重
李峻岭教授：此前，ALK阳性晚期NSCLC患者在ALK-TKI的帮助下已经达到了非常可观的长生存预期，有望达到3年甚至5年以上的生存。随着2024年ASCO年会中CROWN研究的公布，洛拉替尼一线治疗的5年PFS率达到60%，建立了转移性实体瘤单药靶向治疗的新纪录，更是进一步推动了ALK阳性晚期NSCLC患者的“慢病化”。
在制定ALK阳性晚期NSCLC患者的全程管理策略时，我们会综合考量患者的治疗获益和安全管理。治疗获益方面，我们希望在患者基础状况更好的一线治疗中达到尽可能长的PFS，延长患者的高质量生存时间。例如，洛拉替尼在CROWN研究中超过5年的中位PFS表现，便为它的临床应用提供了特别强的竞争力。
另外，颅内疗效同样是我们考量的一项关键因素，即脑保护的问题。ALK+NSCLC患者容易发生脑转移，脑转移导致的症状可能严重影响患者的生活质量，选择颅内抗肿瘤活性更好的ALK-TKI，可以有效阻遏脑转移的发展，特别是对于基线无脑转移的患者，避免脑转移的发生或者推迟脑转移的发生，可以保障患者更好的长期生活质量。洛拉替尼在CROWN研究中，针对基线无脑转移患者的5年脑转移累积发生率5%，亚洲亚组中脑转移累积发生率更是为0%，显示了强劲的颅内疗效，提示洛拉替尼的应用可以有力阻遏脑转移的发生。
治疗获益中我们关注的另一个问题是应对耐药。如今患者一线治疗的PFS已经很长，依旧可能发生耐药；尽管可以通过多线序贯治疗为患者带来获益，但也可能导致难以处理的复杂耐药突变，导致治疗难度的提升，同时不同种类药物的序贯应用对于患者的耐受性也是一个挑战。因此，减少序贯治疗线数，对于患者的长久获益更为有利。在CROWN研究中，对于洛拉替尼耐药患者，二次检测未发现其他ALK靶内突变，提示了洛拉替尼对于ALK通路的非常强的抑制能力，而且后续更新的结果也显示，洛拉替尼的一线治疗可以持续为患者带来PFS2的超长获益，这也同样是我们关注的因素。
当然，在长期的治疗中，用药管理同样是非常重要的因素。我们希望保障患者在长期治疗中的生活质量，保持治疗依从性，这样才能确保患者的长期治疗获益。洛拉替尼在CROWN研究中因治疗相关不良反应导致的永久停药率仅为5%，而且大多数不良反应发生在开始治疗后的4个月内，通过对症支持、剂量调整等措施可以有效管理，这样的安全性表现使我们可以在临床实践中安心使用洛拉替尼。
洛拉替尼一线治疗临床实践——病例见证长生存获益
李峻岭教授：在临床实践中，经过与患者的充分沟通，兼顾考虑疗效与安全性方面的表现，目前洛拉替尼已经是ALK阳性晚期NSCLC患者的优先用药选择，很多患者在用药后都长期未进展，多次随访均观察到积极的结果。针对临床中棘手的脑转移，洛拉替尼同样显示了强劲的阻遏作用，一些患者的原发病灶或颅内病灶经过洛拉替尼治疗，达到了完全缓解（CR）的显著疗效。
比如，一例ALK阳性晚期肺腺癌患者在初诊时已经出现了视物模糊、头晕等症状，日常生活难以自理，经影像学诊断存在脑转移，在使用洛拉替尼约1个月后，患者的症状就得到了明显改善，2个月后的复查结果显示，颅内病灶达到了部分缓解（PR），半年后颅内病灶达到了CR。如今患者已经完全从上述症状中恢复，每次可以独立来院复诊，生活质量得到显著改善。
还有一例患者此前接受另一种ALK-TKI治疗，在病情得到控制后，患者认为自身状况良好，便逐渐自行减量，最终停止了药物治疗。然而，在一次日常家务活动中，患者不慎将盘子摔落，随后到医院检查，发现颅内出现了多发转移灶。经过治疗，患者的病情一度有所改善，但随后颅内病灶再次出现进展。经全面评估后，我们为患者调整治疗方案，改为使用洛拉替尼。治疗后，患者的症状显著改善，复查显示原发病灶持续缩小。我们嘱咐患者严格遵医嘱持续用药，目前该患者处于长期随访中。
真实世界研究数据解读——洛拉替尼在中国患者中的表现
邢镨元教授：今年在AACR公布的这项研究是一项在中国人群中开展的回顾性和前瞻性双向队列真实世界研究，纳入了2020年2月至2025年2月在中国医学科学院肿瘤医院接受洛拉替尼作为一线或后线（≥2线）治疗的63例ALK阳性晚期NSCLC患者，其中一线治疗26例，后线治疗37例。
中位随访时间为10.9个月，一线治疗患者的ORR达到了90.9%，DCR 100%，12个月的PFS率为94.1%，中位PFS仍未达到。此前在CROWN研究公布的中国亚组数据中，中国患者的5年PFS率达到了70%，PFS HR=0.19，表明洛拉替尼在真实世界中国人群中的获益与临床研究中观察到的获益程度一致。
在本研究中，还有一部分患者在接受其他ALK-TKI治疗后出现疾病进展，后线接受洛拉替尼治疗。后线治疗患者的ORR达到了25.0%，DCR 87.1%，12个月PFS率为64%，中位PFS为30.6个月。
对于28例基线脑转移的患者（一线组6例，后线组22例），iORR为36.8%，所有患者的脑转移病灶均得到了一定程度的控制，DCR为100%，中位iPFS为30.6个月。相比之下，接受一线洛拉替尼治疗的脑转移患者获益更为显著，一年内无患者出现颅内进展，一线组脑转移患者的12个月PFS率为100%，中位PFS未达到。而后线治疗中伴有脑转移的患者，在一年内仍有部分患者出现颅内进展，后线组脑转移患者的12个月PFS率为62.2%，中位PFS为30.6个月。
在安全性方面，我们观察到洛拉替尼治疗的不良反应谱与既往的ALK-TKI类似，其较为常见的不良反应包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、外周水肿、中枢神经系统不良反应、高血压、体重增加等，总体不良反应的发生率与CROWN研究一致，且总体可控。部分患者需医生给予更积极的干预和管理，例如进行降脂治疗。大部分患者仅出现轻度不良反应，无需过多干预。接受降血脂干预的患者（n=9）对比未接受干预的患者（n=3），脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性显著提高，这提示了降脂干预的有效性。
总之，在这项真实世界研究中，洛拉替尼对ALK阳性晚期NSCLC显示出显著疗效。一方面，一线治疗的中位PFS尚未达到；另一方面，对于伴有脑转移的患者，无论是一线接受洛拉替尼治疗，还是在其他ALK-TKI耐药后转而使用洛拉替尼，都能从洛拉替尼治疗中获益，有效遏制脑转移的进展。安全性方面，高脂血症仍然是较为常见的不良反应，通过分级管理，对于需要治疗的患者采用降脂治疗可以显著改善，总体的不良反应可控。
这项研究提供了在真实临床条件下洛拉替尼一线或后线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效和安全性表现，有力地支持了洛拉替尼在临床实践中的应用，也将为临床实践中高脂血症的管理提供重要的参考。
长期用药管理——保障患者“活得更长，活得更好”
邢镨元教授：在肺癌治疗领域中，ALK阳性晚期NSCLC患者，尤其是接受洛拉替尼治疗的群体，是最有希望实现长期生存的患者群体之一，最终实现“慢病化”管理。对于这部分患者，除了定期评估治疗效果外，我们更需要关注长期用药管理，包括不良反应的监测与处理，以确保患者不仅能够延长生存期，还能保持良好的生活质量。
总体而言，洛拉替尼的安全性良好，因为治疗相关不良反应导致永久停药的发生率仅为5%，但是在临床中也需要做好患者的用药管理，保障患者的治疗依从性和生活质量。
高脂血症是治疗中最常见的不良反应之一，在中国患者中任意级别高脂血症的发生率甚至可达到90%以上，其中部分患者症状较轻，无需药物干预，仅需定期监测和随访，严重高脂血症的发生率并不高。对于需要药物干预的患者，在用药前需要与心内科医生会诊，评估患者的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，特别是对于老年患者或者基线合并糖尿病、高血压、体重超重、吸烟等因素的患者，更需要做好评估。在治疗中做好血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平等关键指标的监测，洛拉替尼所致的高脂血症具有充足的管理窗口，通常在胆固醇≤500mg/dl且甘油三酯≤1000mg/dl时，可以保持原剂量使用洛拉替尼，通过强化降脂策略的干预，无须过度担心高血脂的影响。在降脂药物的选择上，结合洛拉替尼的代谢特点及肝酶相关情况，目前临床上更常用瑞舒伐他汀，心内科医生的参与对于他汀类药物的选择也是综合考量的重要因素。在某些特殊情况下，单一降脂药物可能无法有效控制血脂，此时则需要联合用药。
外周水肿同样是一种发生率较高但往往程度较轻的不良反应，其管理重点在于排除其他诱因导致的水肿，如心源性、甲状腺功能减退、合并用药所致、肢体血管栓塞等。轻度、中度水肿的管理以生活方式干预和物理干预为主，例如低盐饮食，或使用压缩绷带/长袜等。
通过与国内肿瘤学、心内科以及神经内科等多学科领域的专家进行广泛而深入的探讨与经验交流，并开展多学科会诊，共同探索最佳的治疗模式，我们逐步形成了一套系统且有效的用药管理方案。未来，我们将对这些管理经验进行系统总结与整理，并计划发表相关研究成果，供同行们参考借鉴。我们希望通过分享这些经验，帮助患者在长期接受洛拉替尼治疗的过程中，不仅能够延长生存期，还能保障用药安全性，从而实现“活得更长，活得更好”的目标。
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