EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗正朝着更加精细化和个体化的方向发展。临床实践中靶向药物的选择倾向于更精准的个体化治疗。时至今日，EGFR-TKI取得显著进展，已形成三代药物优势互补，共同优化治疗策略的局面。【肿瘤资讯】特邀湖南省肿瘤医院邬麟教授解读EGFR-TKI临床应用问题和研究进展。
专家介绍
内科教研室主任
GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任
湖南省肺癌临床医学研究中心主任
湖南省卫生健康高层次人才学科带头人
主要从事肺癌的内科治疗、新药临床试验和转化研究
主持国际、国内多中心临床试验200 余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在JAMA、Lancet Oncology、JCO、JTO、Nature Communications、BJC等著名国际期刊
中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委
中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委
CSWOG肺癌专业委员会候任主委
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CACA临床化疗专业委员会常委、小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委等
量体裁衣，为不同患者选择个体化EGFR-TKI
EGFR突变是NSCLC精准治疗的开局者，20年来EGFR突变NSCLC的治疗不断向前发展，三代EGFR-TKI凭借优异的研究结果，已在临床治疗中占据重要地位。然而，临床实践中，一般会根据EGFR突变类型、患者意愿、经济情况、合并突变以及脑转移等情况，还需要考虑有效性、安全性、生存质量和补偿机制等因素进行综合考量，才能为患者制定最合适的治疗方案。
以安全性为例，不同代EGFR-TKIs在不良反应谱上存在差异。一代EGFR-TKIs的不良反应以皮肤毒性和胃肠道反应为主，管理相对更成熟。三代EGFR-TKI整体耐受性更好，但需关注肺部毒性等特殊不良事件。二代EGFR-TKI以达可替尼为例具有剂量调整灵活，不良反应可控的特征，可作为部分患者的优选方案：
达可替尼常见不良反应包括腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎和皮肤干燥。根据2024年版的新型抗肿瘤药物临床应用指导原则，达可替尼的推荐剂量为45mg/次，每天一次，口服[1]。对于临床医师评价为耐受性差的年老体弱患者，起始剂量可为30mg/次，每天一次，口服。如果患者在治疗过程中出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量15mg的方式逐步降低剂量。
最新研究数据支持达可替尼良好的安全性和优异疗效：近日邬麟教授团队发表的一项研究进一步验证了达可替尼的安全性和疗效[2]。达可替尼最常见（≥20%）的不良事件（AE）包括皮疹、口腔溃疡、腹泻和甲沟炎。3级或以上AE发生率低，包括皮疹（11.4%）、甲沟炎（4.6%）、口腔溃疡（3.4%）和腹泻（3.4%）。研究中共有26例患者减少剂量，其中15例患者起始剂量为45mg/d，11例患者起始剂量为30mg/d，仅1例患者因AE停止达可替尼治疗。结果表明，达可替尼的安全性与既往研究结果一致，且具有良好的安全性。疗效结果也和既往研究一致，达可替尼减少剂量与未减少剂量患者的颅内无进展生存期（PFS）结果接近，无显著差异[3,4]。即使剂量调整，达可替尼仍然能够保持良好的治疗效果。
不同代EGFR-TKIs临床应用互补，一/二代EGFR-TKIs可及性更高，可覆盖更多患者
毋庸置疑的是，三代EGFR-TKI目前已取得可喜的成绩，丰富了EGFR突变NSCLC患者的治疗选择。临床实践中，医生为患者选择治疗方案时，需要进行综合考量，包括上述的疗效、安全性，生活质量、经济情况；其中处方药的治疗费用是不容忽视的重要考量因素。一/二代EGFR-TKI在价格上有更大优势，自纳入医保以来，一代EGFR-TKI（如吉非替尼）和二代EGFR-TKI（如达可替尼）的价格大幅下降。一/二代EGFR-TKI的年治疗费用约为三代EGFR-TKI的1/3-1/5。这一价格差异对于经济受限的患者来说尤为重要。在我国，不同地区的医疗资源和经济发展水平存在差异，中低收入患者占比大。一/二代EGFR-TKI的成本优势使其能够惠及更多患者人群。
成本效益不仅取决于药物价格，还取决于临床获益（如生存期、质量调整生命年等）以及不同地区的总体医疗成本。尽管二/三代EGFR-TKI在部分疗效指标上优于一代药物，但有研究显示，一代EGFR-TKI是更具成本效益的一线治疗选择；尽管一线使用三代EGFR-TKI可以带来更长的PFS，由于较高的成本，三代EGFR-TKI在真实世界中并非总是具有成本效益和个体化的治疗选择。高成本可能会限制很多患者的用药选择，而较低的成本可以转化为更高的可负担性和可及性[4,5]。
EGFR-TKI同为EGFR突变NSCLC一线推荐，一/二代药物仍有不可替代的临床价值
在2025版非小细胞肺癌NCCN临床实践指南和CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中[6,7]，一/二/三代EGFR-TKI均可作为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。国家卫生健康委办公厅印发的新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）明确提出：对于21外显子L858R置换突变阳性的NSCLC，优先推荐达可替尼[1]。同时也需要指出，三代EGFR-TKI是CSCO指南推荐的优选方案；临床实践中，同样需要临床医生结合复杂病情及患者意愿，为患者提供最合适的治疗方案：
二代EGFR-TKI达可替尼在脑转移和预后差人群中显示优异疗效
在真实世界研究中，除了在EGFR经典突变总人群中显示优异疗效，达可替尼展现出令人鼓舞的颅内活性，且安全可耐受。既往多项研究已显示出达可替尼优异的颅内疗效[8-11]，与近期发表的一项研究结果一致[2]，达可替尼在87例可评估脑转移患者中的颅内客观缓解率（ORR）为89.7%，颅内疾病控制率（DCR）为97.7%；中位颅内PFS为26.0个月，1年、2年颅内PFS率分别为68.9%、51.5%。随着临床研究的深入开展，目前有更多证据提示，两种EGFR敏感突变具有不同的分子和临床特征，L858R突变患者的预后更差，且与 TP53野生型患者相比，TP53共突变患者的PFS较差[12,13]。一线达可替尼治疗在L858R突变的中国NSCLC患者中显示出良好的疗效和耐受性，即使有65.0%的患者明确携带TP53 突变，总人群患者仍展现出优异结果，ORR达70.9%，DCR达96.3%，中位PFS为16.3个月[14]，这为达可替尼可作为预后较差L858R突变患者的潜在优选方案提供了依据。期待未来有更多研究探索达可替尼或更多方案在这类患者中的疗效，以进一步为个体化治疗提供研究数据。
二代EGFR-TKI达可替尼在非经典EGFR突变人群中展现优异疗效
非经典EGFR突变种类繁多，异质性高，对EGFR-TKI的敏感性普遍低于经典突变。然而，NCCN指南基于现有的研究证据，仍推荐多款EGFR-TKI用于此类患者[6]。既往研究报告发现，一代EGFR-TKI治疗主要的罕见EGFR突变（包括L861Q、G719X和S768I）患者的ORR为25.7-48.8%。随着临床和研究数据的积累，二代EGFR-TKI在非经典EGFR突变NSCLC的疗效优势日益凸显。邬麟教授团队于2023年发表的研究纳入16例非经典EGFR突变患者[15]，56.3%的患者为EGFR 18外显子G719X突变，其中25.0%的患者仅有G719X突变，18.8%的患者同时携带G719X突变/E709X突变，12.5%的患者同时携带G719X突变/20外显子S768I突变；其余罕见突变包括1例19外显子缺失-插入（19 delin）突变，2例携带21外显子L833V/H835L突变，4例患者携带21外显子L861Q突变。总体ORR为68.8%，DCR为93.8%，中位PFS为14.0个月，中位总生存期（OS）未达到；达可替尼在初治非经典EGFR突变NSCLC中展现优异疗效。另有研究显示[16]，达可替尼治疗主要的非经典EGFR突变患者的ORR为72.2%，DCR为100%，中位PFS和OS均未达到；G719X、L861Q和S768I突变患者的ORR分别为66.7%、50%和100%，中位PFS均未达到。大规模AFANDA研究显示[17]，达可替尼相比阿法替尼在非经典EGFR突变NSCLC患者中，表现出更有利的总体和颅内活性（ORR：60.5% vs 26.7%，P=0.008；颅内进展率：21.1% vs 50%）。此外，AFANDA研究同时纳入主要的非经典EGFR突变和其他罕见突变，达可替尼的ORR仍可达到60.5%，DCR达90.7%；G719X、L861Q、S768I和其他罕见突变患者的ORR分别为62.5%、54.5%、66.7%和66.7%。整体而言，数项研究结果凸显了达可替尼对非经典EGFR突变的治疗优势。
一/二代序贯三代EGFR-TKI模式，延长靶向时间，简化耐药管理
三代EGFR-TKI耐药机制相对较复杂，包括C797S等继发性耐药突变、MET扩增/基因融合等旁路信号通路介导的机制，小细胞肺癌等其他组织学类型转化等机制，后续治疗选择仍以化疗为主；耐药后检测一般需要NGS检测，成本较高。相较而言，一线使用一/二代EGFR-TKI治疗进展后，耐药机制相对简单，约有50-60%患者会出现获得性T790M耐药突变，此时针对T790M突变，可通过三代EGFR-TKI进行精准的序贯治疗，持续抑制EGFR信号通路，延长患者的全程管理周期，最大化靶向治疗时间。且一/二代EGFR-TKI耐药后通过液体活检即可便捷检测T790M突变，从而快速指导临床决策。
总结
三代EGFR-TKI在EGFR经典突变NSCLC的治疗中取得了显著进展，但这并未削弱一/二代EGFR-TKI的临床价值。一/二代EGFR-TKI与三代药物并非简单的迭代关系，在精准治疗时代之下，二者相互协同、优势互补，是EGFR突变NSCLC多维管理策略的基石。作为权威指南持续推荐的一线治疗选择，一/二代EGFR-TKI在特定临床情境中仍发挥着不可替代的作用：比如特定突变亚型（如L858R突变、多种非经典突变）、伴脑转移、对特定不良反应的耐受性考量以及面临经济负担的患者群体。
精准医疗的核心在于以患者为中心，对肺癌患者进行精细化的分子分型和临床特征评估，从而针对不同类型的患者，匹配最适宜的药物。一/二/三代EGFR-TKI的存在，极大地丰富了临床医生的工具箱，确保了在复杂多变的临床实践中，能够为EGFR突变NSCLC患者寻求最佳的治疗路径，以最大化生存获益。
[1]新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024 年版）
[2]Xing P, Pu X, Zhou Y, et al. Efficacy and safety of dacomitinib in treatment-naïve patients with advanced NSCLC and brain metastasis: a multicenter cohort study. Oncologist. 2025 May 8;30(5):oyaf079. doi: 10.1093/oncolo/oyaf079. PMID: 40349136.
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[6]非小细胞肺癌NCCN临床实践指南2025V1版.
[7]2025版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
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