鼻咽癌是来源于鼻咽上皮黏膜的恶性肿瘤，起病隐匿，恶性度高。我国每年新发鼻咽癌病例占全球的47%，华南地区尤为高发[1]。随着免疫治疗的快速发展，基于PD-1/PD-L1阻断的免疫检查点抑制剂在鼻咽癌领域频频取得突破性进展[1]。
中山大学肿瘤防治中心是新中国成立最早的四所肿瘤医院之一，同时也是全国规模最大、学术力量最雄厚的集医疗、教学、科研、预防于一体的肿瘤学基地之一，承担国家肿瘤防治重任，在全国尤其是华南地区及港澳台的肿瘤防治工作中发挥着龙头作用，其在鼻咽癌诊治水平与科研方面实力均居全国领先水平。
为了更好地传达鼻咽癌治疗前沿精华，分享“中肿之声”临床智慧，【肿瘤资讯】在此邀请中山大学肿瘤防治中心陈秋燕教授展开对话，以期为读者带来启迪。
中山大学肿瘤防治中心人事处处长、伦理委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专业委员会常委及秘书长
广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专业委员会副主委
广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会副主委
第二届“人民好医生 · 金山茶花杰出贡献奖”
第八届羊城好医生，第二届广东医院实力中青年医生
主要研究方向：鼻咽癌个体化精准综合治疗以及早期诊断
主持国家自然基金2项、广东省自然基金1项、省科技计划1项，主持中山大学5010临床研究基金1项以及肿瘤防治中心308临床研究基金1项
以第一作者（含共一）或者通讯作者（含共通）在国际SCI收录杂志发表论文40多篇，其中包括发表肿瘤学权威杂志 JAMA、Nature Medicine、Lancet Oncology、JCO 、JNCI等
从“复发转移”向“局部晚期”前移，
我国学者持续探索， NPC免疫治疗成果丰硕
陈秋燕教授：由于大多数鼻咽癌中PD-L1表达较高，因此免疫治疗在鼻咽癌中具有广泛的应用空间。在复发转移性鼻咽癌领域，免疫单药或联合方案已在一线及后线治疗中展现出较高的抗肿瘤活性和安全性。当前PD-1单抗联合化疗已被国际/国内指南确立为复发转移性鼻咽癌的一线标准治疗方案[1]，且已得到广泛应用。
而在局晚期鼻咽癌中，基于放化疗的标准治疗模式之上，目前临床中正在积极探索免疫治疗应用于不同阶段患者的可行性，包括诱导治疗阶段、同步放化疗阶段及放化疗后的辅助治疗阶段。一些探索已经取得了突出成果。例如由我中心麦海强教授与我联合开展的III期BEACON研究[2]尝试评估在高危局部晚期鼻咽癌（LANPC）的诱导化疗中增加PD-1单抗，并在放化疗后序贯PD-1单抗的辅助治疗的疗效和安全性。该研究于2024年ASCO大会中以口头报告形式亮相，初步取得的结果显示了免疫联合诱导化疗对完全缓解率的显著改善，同时保持了良好的耐受性和可控的安全性[2]。未来我们还将进一步随访后续的结果。
此外，将免疫治疗全程应用于局部晚期鼻咽癌的治疗同样具有可行性，由马骏院士团队牵头开展的多中心、随机、开放标签III期CONTINUUM研究证实[3]，PD-1单抗全程联合标准治疗可将3年无进展生存（PFS）率从76%提升至86.1%，降低了41%的疾病进展或死亡风险。其牵头主导的DIPPER研究[4]提示免疫治疗作为高危局晚期鼻咽癌患者放化疗后的辅助治疗，显示了显著的无事件生存期（EFS）获益——将3年EFS率提升近10%。综合来看，当前免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的应用已经逐渐成熟，多项III期研究都报告了积极的结果，但是最佳的介入时机仍然还未确定。
介入时机与耐药后治疗，
免疫治疗未来两大探索方向展望
陈秋燕教授：当前亟待解决的核心问题主要集中在这两大方向：首先是进一步探索免疫治疗在鼻咽癌中的最佳介入模式，这需要更多的前瞻性研究予以解答，或许通过生物标志物检测（例如PD-L1表达、EBV拷贝、肿瘤突变负荷等）制定个体化治疗方案是可行的途径。总之，免疫治疗的加入，旨在进一步提高疗效，同时保持可控的安全性，在尽量保障患者生活质量的前提下，降低复发、转移风险。
其次，则是免疫治疗耐药的应对策略。我们前期观察到约30%鼻咽癌患者对免疫治疗效果不理想，或存在原发性或继发性耐药。考虑到免疫治疗的长拖尾效应和较低的毒性，我们可以尝试免疫治疗再挑战并同时联合其他治疗手段。例如，免疫与抗血管生成药物、ADC，或与放疗、新兴化疗药物的联用。
此前，我中心麦海强教授开展了一项评估PD-1单抗联合阿帕替尼治疗铂类耐药或PD-1单抗耐药的复发转移性鼻咽癌的开放标签、单臂II期研究。这项研究发表于Nature Communications。研究中PD-1耐药队列患者的ORR达到了34.4%，DCR为68.86%，3级及以上TRAEs发生率为65.3%[5]。提示了PD-1单抗联合阿帕替尼对一线治疗失败的难治性复发/转移鼻咽癌患者的良好抗肿瘤活性。
此外，我中心向燕群教授团队于2023年8月发表的一项回顾性研究也评估了PD-1单抗联合抗血管生成药物或抗EGFR方案对既往PD-1单抗治疗进展的复发难治性鼻咽癌患者的疗效[6]。研究发现，接受了联合方案治疗的患者对比接受化疗的患者取得了更好的PFS结果，多因素Cox分析显示联合治疗方案与PFS的改善显著相关。
总之，除现有PD-1/PD-L1抑制剂外，双免疫检查点阻断（如PD-1/CTLA-4双抗）、新型ADC药物（如HER2-ADC）、新兴化疗药物（如米托蒽醌）等联合方案同样值得探索，它们都或可成为免疫耐药患者后续的治疗选择。此外，放疗等局部治疗手段在逆转免疫耐药中同样或可呈现一定的作用，期待相关研究深入探索。
强化免疫治疗不良反应管理，
铸就 “高效低毒” 之路
陈秋燕教授：如前所述，在局部晚期鼻咽癌的免疫治疗以及相关联合模式中，“高效低毒”始终是我们的核心追求目标，要让患者既能活得久，也能活得好。而不良反应的管理则是保障患者治疗获益极为重要的一个环节。在不良反应的管理上，治疗前，我们需对患者进行全面评估，检查各项指标，从而评估患者出现不良反应的风险。治疗过程中，要实施全程管理，包括及时做好不良反应的识别工作。例如，常见的放疗及免疫相关的毒副反应，如甲状腺功能减退、皮肤反应（皮疹、瘙痒）以及可能出现的免疫相关肠炎等，还有较为少见的免疫性心肌炎、肺炎等一系列不良反应，只要免疫药物应用过程中出现了任何相关反应，我们都应予以警惕是否属于免疫相关不良反应。其中，部分反应可能会对患者生活质量造成影响。
甲状腺功能减退或甲亢是临床中最为常见的不良反应。我们发现，约20% 的患者可能出现甲减，因此临床需对患者甲状腺功能进行定期检测。虽然免疫性相关的心肌炎、肺炎较为少见，但一旦发生则可能导致严重后果，因此同样需予以重视。总的来说，用药前以及用药期间，我们都应与患者充分沟通，并针对不同等级的不良反应进行评估，采取相应分层干预措施。此外，联合放疗以及对联合方案的优化同样是安全管理的关键所在。
在鼻咽癌临床实践中，常用的放疗、化疗与免疫治疗联合应用时，具有潜在协同增敏效应，可能提升抗肿瘤效果，但同时也有一定概率增加免疫相关不良反应的发生率。尤其在放疗实施过程中，精准勾画照射靶区至关重要，这样能尽量减少放疗带来的毒副反应。因此，有必要再次强调依据不同患者的个体化状态来制定个体化治疗方案的重要性。治疗前制定详细的治疗规则，治疗过程中密切监测患者反应，并及时进行干预，实施全程管理，才能为安全性管理做好保驾护航。
在未来的研究中，我们仍需持续探索更为有效的不良反应管理方法以及治疗策略，以在延长患者生存时间的同时，切实保障患者的生活质量。
寻根溯源，“破局”RANKL恶性循环，
地舒单抗重塑NPC骨转移管理格局
陈秋燕教授：尽管鼻咽癌患者的总体生存率已经得到了极大提高，但复发转移的风险仍然存在，有20-30%的鼻咽癌患者可能发生复发转移。
在常见的转移部位中，骨是一类需要重点关注的、高发、远处转移部位，统计数据显示，复发转移性鼻咽癌患者中，骨转移的总体风险可达到约40~45%。
骨转移如未能得到及时干预，可能导致病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗、骨手术等骨相关事件（SREs）的发生，影响患者的生活质量。很多患者在骨转移早期可能并未注意到骨转移的存在，导致错过最佳干预时机，因此我们推荐在长期随访中重视骨相关的检查，采用ECT、CT骨窗等手段进行检查，发现骨转移便及时进行干预。
目前临床中对于鼻咽癌骨转移的管理强调以系统治疗为核心的多学科管理，常用干预措施包括骨保护药物、手术、放疗等，但需要注意的是，放疗、手术等干预措施实际上是为了预防/治疗并发症才开展的干预事件。例如为了控制疼痛、治疗或预防病理性骨折而使用骨放疗，或对已发生骨折的骨头进行固定而开展的手术。这些局部干预手段通常仅能用于缓解症状，降低骨相关事件导致的损伤，并无法真正通过底层抑制阻止骨破坏，因此，系统治疗药物仍然是鼻咽癌骨转移管理的核心。我们需要尽量早地开展系统治疗，以降低乃至杜绝并发症的发生。
目前，临床常用的系统治疗药物包括RANKL抑制剂地舒单抗与双膦酸盐类。通过系统治疗药物有效抑制肿瘤骨转移的“RANKL恶性循环”，才能从根源抑制骨破坏，同时降低骨转移导致的SREs风险，实现骨转移的治疗目标。
从2024年1月1日起，地舒单抗适用于鼻咽癌等实体瘤骨转移的适应症已经正式纳入国家医保目录，具有非常高的临床可及性，在临床实践中获得了广泛应用，是骨转移患者可靠的骨保护选择。
总之，在鼻咽癌患者的长期随访中，应重视对骨转移的检测和干预，通过周期性的规范化检查，尽早发现骨转移，及时干预，实现骨转移的早诊早治，保障患者在获得长期生存的同时，也可以获得更好的生活质量。
[1] 黄宁欣, 何佳琦, 罗海清. 免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的研究进展. 肿瘤代谢与营养电子杂志. 2024;11(4):467-472.
[2] Hai-Qiang Mai, et al. NCT05211232: A Phase III Study of Tislelizumab or Placebo Combined with Induction Chemotherapy Followed by Concurrent Chemoradiotherapy and Adjuvant Tislelizumab in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma." Journal of Clinical Oncology, vol. 42, no. 16_suppl, 2024, Abstract 6001, doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6001.
[3] Jun Ma, et al.Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China (CONTINUUM): a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial.Lancet.2024 Jun 22;403(10445):2720-2731. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00594-4.
[4]unma,et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial.2024 ASCO LBA6000.
[5] Hai-Qiang Mai, et al. Camrelizumab plus apatinib in patients with platinum-resistant or PD-1 inhibitor-refractory recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a single-arm, phase II trial.Nat Commun. 2023 Aug 14;14(1):4893. doi: 10.1038/s41467-023-40402-x.
[6]Xiang Y, Lu X, Wen J, et al. Anti-PD1 rechallenge in combination with anti-angiogenesis or anti-EGFR treatment beyond progression in recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma patients. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;190:104113. doi:10.1016/j.critrevonc.2023.104113
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