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2025 ASCO｜CLONEVO研究：阿贝西利用于不适合顺铂治疗的MIBC术前治疗及分子反应评估结果公布

05月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

专场：【Rapid Oral】Genitourinary Cancer—Kidney and Bladder

摘要号：4520

英文标题：CLONEVO: Preoperative abemaciclib for cisplatin-ineligible muscle-invasive bladder cancer (MIBC) with molecular response assessment.

中文标题：CLONEVO研究：阿贝西利用于不适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）术前治疗及分子反应评估

第一作者： Bishoy Faltas，Weill Cornell Medicine, New York, NY

研究背景

高达40%的MIBC患者不适合接受以顺铂为基础的标准新辅助化疗，存在显著的未满足临床需求。基于研究者前期发现的细胞周期频繁改变现象，研究者开展了首个由研究者发起的机会性窗口期研究（NCT03837821），评估CDK4/6抑制剂阿贝西利序贯根治性膀胱切除术（RC）在MIBC中的疗效。

研究方法

入组标准为适合RC且不符合顺铂治疗条件或拒绝顺铂治疗的MIBC患者。治疗方案为RC前口服阿贝西利（200mg，每日两次）4-8周。计划入组20例患者（考虑20%脱落率）。16例可评估患者可提供80%检验效能以检测0.75效应量（α=0.05，配对间r=0.5）。在Caris Life Sciences平台上对治疗前后组织进行全外显子组测序（WES）和RNA测序，并对循环肿瘤DNA（ctDNA）WES进行连续评估。

研究结果

20例患者接受阿贝西利治疗，中位治疗时间为36天。中位年龄73岁，男性16例，cT4期5例。3例未接受RC，1例撤回知情同意。阿贝西利组的病理完全缓解率为18.8%（3/16），降期率为31.3%（5/16）。未检测到预期外的安全性信号。3级阿贝西利相关不良事件包括贫血（4/20）、腹痛（1/20）和腹泻（1/20）。成像质谱流式分析显示，阿贝西利治疗后RB1磷酸化显著降低，证实其靶向作用。体细胞突变的变异等位基因频率治疗后显著降低20.5%（p=0.04），证实阿贝西利可降低肿瘤负荷。连续ctDNA检测显示，阿贝西利治疗后肿瘤分数（TF）降低28.6%。经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）后、阿贝西利治疗前的TF升高，但治疗2周内迅速下降（19.36%），证实TF降低由阿贝西利驱动而非TURBT。CCND1扩增患者的TF降低最显著（63.8%），提示CCND1可能作为疗效预测生物标志物。阿贝西利显著下调增殖标志物MKI67、CCNA2和PCNA（对数倍数变化分别为-1.2、-0.7和-0.6）。基因集富集分析显示，E2F靶点和G1/S转换通路显著下调。达到病理降期的患者E2F通路活性降低更显著（-1.6 vs. -0.4，p=0.01），证实阿贝西利抑制E2F依赖性细胞增殖。值得注意的是，阿贝西利显著抑制双链DNA断裂（DSBs）的同源重组修复（FDR=0.001），尤其是TOPBP1和RAD51相关通路。

研究结论

这项首个MIBC术前短期阿贝西利治疗研究展示了良好的疗效和耐受性，同时调控了细胞周期依赖性通路。研究者的发现支持未来开展阿贝西利与抗体药物偶联物（如维恩妥尤单抗）序贯治疗的临床研究，其中阿贝西利对DSBs修复的影响可能增强治疗反应。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽