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2025 ASCO | 利用单细胞转录组学揭示CD226上调和CD19-CAR-T功能在难治性中枢神经系统淋巴瘤抑制性中枢神经系统微环境中的增强作用

05月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

专场：【Rapid Oral Abstract Session】CENTRAL NERVOUS SYSTEM TUMORS

摘要号：2020

英文标题：Using single-cell transcriptomics to reveal CD226 upregulation and enhancement of CD19-CAR-T function in the inhibitory CNS microenvironment of refractory CNS lymphoma.

中文标题：利用单细胞转录组学揭示CD226上调和CD19-CAR-T功能在难治性中枢神经系统淋巴瘤抑制性中枢神经系统微环境中的增强作用。

第一作者：Ulrike Gerdemann，Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center, Boston, MA

背景

难治性中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）预后不良，5年生存率约为30%。我们进行了一项axi-cel治疗CNSL的试验，其中我们实现了67%的完全缓解率。为了深入探究免疫介导的反应，我们在CAR T细胞输注后每天收集配对的脑脊液（CSF）和外周血（PB）样本。这使得单细胞转录谱分析达到了前所未有的深度，识别了CD19 CAR T细胞反应的关键驱动因素和CAR T细胞功能的区室特异性机制。

方法

CNSL患者入组“Axi-cel in CNS Lymphoma”试验，NCT04608487。在输注后第0-14天每天收集PB和CSF样本，并进行5'10x scRNA/TCR-Seq。该分析侧重于CAR T细胞扩增高峰期（第5-10天），包括来自17名患者的1,224,178个T细胞。使用混合效应模型和GSEA检测区室（CSF vs PB）和缓解特异性（CR vs PD）转录组差异。使用CD19 CAR T细胞和CD19CAR+ Jurkat-NFAT报告细胞进行功能测定。

结果

转录组分析识别了CAR T细胞中独特的区室差异，PB CAR T细胞显示出强大的增殖特征，而CSF CAR T细胞富集了I型干扰素和T细胞功能障碍特征，包括抑制性基因PD-1、TIGIT、TIM3、LAG3的上调。体外实验中，CSF暴露的CD19-CAR T细胞与培养基对照相比，TIGIT（上调40.1%，SEM 7.4）、PD-1（18.9%，SEM 3.8）和Tim3（60.6%，SEM 7.5）表达增加。CAR T NFAT表达相对于未刺激对照从18.4（SEM 0.1）（培养基）降低到7.2（SEM 0.2）（CSF）。

比较达到CR（n=11）或PD（n=4）的患者CSF CD8+CAR T细胞的差异表达分析显示，PD患者中I型干扰素信号（IFIT1，IFIT3）上调。相比之下，CR患者的CSF CAR T细胞中反抑制基因（TCF7，CD226）表达增加，表明这些CAR T细胞在抑制性CNS环境中具有功能优势。CD19-CAR T细胞过表达共刺激分子CD226的功能测定显示，与WT-CAR T细胞相比，其淋巴瘤细胞杀伤能力更高（48.6%，SEM 4.1 vs 24%，SEM 2.2，P=0.01），IFNγ合成量更大（63.2%，SEM 1.6 vs 49.4%，SEM 1.7，P=0.00）。CD226作为共刺激受体，通过竞争其共享配体CD112和CD155来对抗TIGIT信号。值得注意的是，scRNA-Seq受体-配体分析发现CD112仅在髓系细胞中表达，突出了增强CD226高表达CAR T细胞疗效的关键髓系-CAR T细胞相互作用。

结论

scRNA-Seq表明中枢神经系统微环境中存在组织特异性CAR T细胞功能障碍，CR患者表现出包括CD226在内的反抑制基因上调。本研究为axi-cel的疗效机制提供了新见解，并确定了改善CNSL CAR T细胞疗法的靶点。

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱

05月27日

张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

难治性中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）预后不良，5年生存率约为30%

05月26日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

单细胞转录组学研究可以揭示更深层次的生理功能。