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【医施荟】“关于MDS，关于IDH1突变” – 与常春康教授对谈

05月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，除同种异体造血干细胞移植外，尚无其他被证实可治愈骨髓增生异常综合征（MDS）的方法。MDS 患者总体预后依然不佳，而在过去二十年中，药物研发进展有限。值得关注的是，近年来已有几种新型治疗方案获得批准，包括罗特西普，伊美司他和艾伏尼布等，一定程度上改善了患者的预后。

2025年版《CSCO恶性血液病诊疗指南》已于4月18日正式发布¹，本次指南的核心更新之一，是在充分循证基础上，新增了多项针对罗特西普及IDH1抑制剂艾伏尼布治疗MDS的治疗推荐。结合上海交通大学附属第六人民医院此前在该领域的相关研究工作，本文将重点介绍IDH1抑制剂在MDS治疗策略中的最新探索与进展。关于罗特西普相关内容的深入解读，将在后续内容中予以详细阐述。

表1:2025年版《CSCO恶性血液病诊疗指南》对IDH1突变MDS相关的治疗推荐

骨髓增生异常综合征（MDS）是一类复杂的克隆性血液疾病，其主要特征包括无效造血、外周血细胞减少，以及向急性髓系白血病（AML）进展的风险增加。

发病率低，尤其在东亚人群中

相较于其他恶性血液疾病，骨髓增生异常综合征(MDS)的发病率低，在美国MDS的发病率为3.27~7每10万人，东亚人群中，这一数字为0.82~1.61每10万人，上海的流病数据显示中国人群的MDS发病率为1.51每10万人²，较低的发病率和高度疾病异质性限制了我们对这一疾病的理解。

对于亚洲医患，我们还需要面对额外困境，2021年的一项回顾性分析数据显示，东亚MDS患者更容易发展为IPSS-R中危，高危和极高危疾病，而较高危患者的生存期往往更短，亟需更加有效的应对措施来延长患者的生存期，提升患者的生存质量²。

分子学异常与MDS的发生发展相关

随着对细胞/分子遗传学异常检测技术的成熟，我们对染色体/基因异常在MDS的发生和进展中的作用认识加深。

近年来，越来越多的研究致力于建立包含分子标记特征的预后模型。2014年瑞金医院和上海六院联合完成了我国第一个大样本MDS测序分析及预后模型研究。在此工作基础上，上海六院分析了更大样本量(n=798)的中国MDS患者数据，开发了一个包含年龄、分子标志物和 IPSS-R 的新预后模型IPSS-CM，成果于去年12月发表在Ann Hematol期刊，通过分析798例中国MDS患者的分子学特征，发现 77.44%的患者存在至少一种可识别的驱动突变，其中14个基因与中国MDS患者的预后存在相关性，IDH1突变是影响生存期和白血病转化的主要基因³。

图1:影响MDS预后的突变（左），不同突变对MDS预后影响的多因素分析（中），对转白的多因素分析（右）

IDH1突变促进肿瘤发生

IDH突变最早于2006年在结直肠癌中被报道，在恶性血液疾病中，IDH突变与MDS的关联在2010年被首次描述，在急性髓系白血病，急性淋巴细胞白血病，骨髓瘤，淋巴瘤等疾病中也有相关报道^4,5,6。IDH是三羧酸循环中催化异柠檬酸（Isocitrate）氧化脱羧为a-酮戊二酸（a-KG）的代谢酶。哺乳动物组织中存在的三种IDH，IDH1和IDH2突变与肿瘤的发生和发展有密切的关系，但缺乏IDH3突变的相关报道。

在生理条件下，IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧生成a-KG。一旦发生突变，野生型IDH1的活性被抑制，而突变型IDH1催化a-KG生成2-羟基戊二酸（2-HG），2-HG是第一个被发现的癌代谢物^7，8，IDH1突变肿瘤中可发现高达30mmol/L的2-HG。2-HG与a-KG结构相似，可竞争性抑制多种a-KG依赖性酶，主要包括与羟基化相关的酶（如脯氨酸羟化酶PHD）、与组蛋白，DNA/RNA去甲基化相关的酶，上述步骤导致DNA和组蛋白高度甲基化，使原始细胞分化受阻并无节制增殖，促进肿瘤发生⁵。

IDH1突变MDS转白

输血风险更高，生存期受损

不同报道中，我国MDS中IDH1突变的发生率为1.7%-5.8%，老年患者和较高危患者中发生率较高^9,10,11,12。上海六院的数据显示IDH1突变发生率为4%左右，常与7号染色体异常共同发生³。

多项数据显示，IDH1突变从MDS到AML疾病的发生率增高^13,14,15，表明IDH突变对MDS转白中具有作用，上海六院的数据分析显示IDH1、TP53、SRSF2、STAG2、U2AF1、EZH2和KRAS的改变是转白的显著预测因子³。

表2:多因素分析显著影响MDS转白的基因突变3

另外也有数据报道，IDH1突变MDS中性粒细胞减少症的风险较高，输血需求更高，且患者的生存期明显受损^16,17。

表3:多因素分析显著影响MDS总生存期的基因突变3

前IDH1抑制剂时代，IDH1患者生存期有限

我国的一项回顾性队列研究纳入108例新诊断的MDS患者，其中IDH1突变6例，IDH2突变5例，IDH1突变组初诊骨髓原始细胞比例高于非突变组，差异有统计学意义(P=0．045)，而IDH2基因突变组与非突变组差异无统计学意义(P=0．294)。IDH基因突变主要存在于进展期MDS患者(RAEB亚型)中，RAEBl型2例，RAEB2型7例，在早期MDS患者中较少见，仅有RCMD型2例。通过IPSS分类，中危-1组4例，中危-2组5例，高危组2例。全部入组患者中有染色体检测结果的共106例，其中低危组72例，中危组21例，高危组13例，对低危患者主要运用支持治疗，而对高危患者运用传统化疗（如CAG、HAG、IA）或地西他滨去甲基化治疗。中位随访472天，IDH基因突变组总体生存时间显著低于非突变组(中位数512比740天，P=0．017)。IDH1基因突变组OS时间比非突变组短(中位数165比740 d，P=0．023)，而IDH2基因突变组与非突变组差异无统计学意义(P=0.171)⁹。

IDH1抑制剂时代

IDH1患者生存期得到大幅度改善

AG120-C-001研究是一项单臂、多中心、临床I期、剂量递增和扩展研究，共纳入19例IDH1突变R/R MDS患者，接受艾伏尼布单药治疗，筛选时，IPSS-R评分为3~4.5分、＞4.5~6分和＞6分的患者分别为42.1%、15.8%和15.8%。18例患者接受了疗效评价。根据IWG 2006 标准，CR率为38.9%，中位OS达35.7个月18。2024年ASH大会更新了根据IWG 2023标准评估的最新结果：复合完全缓解率为66.7%，达CRc的中位时间为1.58个月，CRc患者的中位OS未达到。且无论是否达到CR，大多数患者都表现出血液学改善（HI）和非输血依赖(TI)。AG120-C-001研究结果也提示：艾伏尼布能够显著延长IDH1突变MDS向AML的转化时间。中位随访27.1个月，仅有2例（11.1%）接受艾伏尼布治疗的MDS患者进展为AML^18,1⁹。

2024年EHA公布的IDIOME研究共纳入48例IDH1突变MDS患者，其中，未经治疗的一线HR-MDS患者（B队列）为23例，该队列患者的中位年龄为76岁。所有患者IPSS-R评分均＞3分，52%的患者为细胞遗传学风险中等或不良。结果显示，经过3个周期的治疗后ORR达78%（CR率为48%）；中位随访25.2个月，中位OS和DOR均未达到，12个月OS率达91.3%。提示：艾伏尼布治疗IDH1突变初治HR-MDS患者，可实现显著地持久缓解和延长患者的生存期²⁰。

图2: IDIOME研究初治MDS队列，艾伏尼布±阿扎胞苷治疗初治较高危MDS的缓解率及生存期

基于前述研究结果，艾伏尼布在治疗IDH1突变相关MDS中展现出多方面临床优势：首先，该药物无论单药或联合方案均显示出较高的缓解率与长期生存获益；其次，在多个研究中观察到其可显著降低输血依赖性，改善患者生活质量；此外，艾伏尼布还表现出延缓疾病进展、推迟转化为急性白血病的潜力。

因此，在2025年《CSCO恶性血液病诊疗指南》更新过程中，我们对艾伏尼布的相关推荐内容进行了补充与完善。这一更新与国际主流指南保持一致——2025年的NCCN MDS指南21已基于IDH1突变的IDIOME研究结果，纳入了艾伏尼布单药或联合阿扎胞苷用于初治、较高风险MDS患者的治疗推荐，体现出全球对该靶向治疗策略的高度认可与临床价值共识。

专家简历

常春康教授

主任医师，教授，博士生导师
上海市第六人民医院血液科主任，上海血研所副所长。
中国老年血液学会副会长
MDS专委会主任委员
中国血液医师协会委员
中华血液学会红细胞学组委员
医促会血液学会委员
CACA MDS/MPN学组副组长
CSCO中国抗白血病联盟委员
中国免疫血液学会委员
中国罕见血液病工作组委员
上海血液学会副主任委员，红细胞学组组长
CACA上海抗癌协会理事
上海血液肿瘤副主任委员
上海市医学领军人才
中华血液杂志、中国实验血液学杂志编委。
在国内外核心期刊发表论文300余篇，其中SCI论文100余篇（Nature communication、Blood、Pnas、Hematologica、BJH等）。

参考文献

1.CSCO 恶性血液病诊疗指南 2025
2.Cancers (Basel). 2021 Feb; 13(3): 481.
3.Ann Hematol. 2025 Jan;104(1):193-206.
4.Trends Mol Med. 2010 Sep;16(9):387-97
5.Acta Pharm Sin B. 2023 Apr;13(4):1438-1466.
6.Blood. 2011 May 26; 117(21): e198–e206
7.E biomedicine．2015；2(6)：478-479．
8.Nature. 2009 Dec 10;462(7274):739-44.
9.中华医学杂志，2013，93(40):3180-3184.
10.山东大学, 2022.
11.青岛大学, 2021.
12.浙江大学,2019.
13. PLoS One. 2014 Jun 17;9(6):e100206.
14.Haematologica. 2010 Oct; 95(10): 1668–1674.
15.Leukemia. 2015 Nov;29(11):2134-42.
16.Haematologica. 2023 Apr 1; 108(4): 1168–1172.
17.Leukemia. 2012 Jan;26(1):101-5.
18.Blood Adv. 2024 Aug 13;8(15):4209-4220
19.ASH 2024 Annual Meeting, Poster 1841
20.EHA 2024 Annual Meeting (2024), Oral S182
21. NCCN Guideline-MDS, 2025 V2

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本文转自:医脉通

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