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2025ASCO中国之声丨沈琳教授团队:解码靶向Claudin18.2 CAR-T疗法治疗胃癌的反应和耐药特征

05月23日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

专场:【RAPID ORAL】GASTROINTESTINAL CANCER—GASTROESOPHAGEAL, PANCREATIC, AND HEPATOBILIARY

摘要号:4015

英文标题:Decoding the response and resistant features to the Claudin18.2-specific CAR-T cell CT041 in gastric cancer: A multi-omics exploratory biomarker analysis of the phase 1 clinical trial.

第一作者:彭浩欣,北京大学肿瘤医院

研究背景

CT041是一种针对胃癌(GC)的Claudin18.2特异性CAR-T细胞疗法,已显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。然而,对CT041治疗产生应答和耐药的特征仍不清楚。

研究方法

对I期CT041-CG4006临床试验(NCT03874897)进行了探索性生物标志物分析。从原发肿瘤(PT)收集基线样本,并在35例患者的第0天、第3天和第7天从外周血和恶性腹水中收集动态样本。这些样本接受了单细胞RNA测序(n=41)、空间转录组学(ST,Visium V2 n=8,Xenium 5K n=5)和多重免疫荧光检测(n=28)。

研究结果

在应答者中,原发肿瘤内鉴定出显著更高水平的GZMK+CD8+ T淋巴细胞浸润,这些细胞处于祖细胞样耗竭(Tpex)状态。更多的GZMK+ Tpex浸润也与更好的预后相关(高vs低:无进展生存期9.98个月vs 5.45个月,P=0.020;总生存期18.03个月vs 8.03个月,P=0.038),表现出作为CT041应答预测因子的优越潜力(AUC 0.87,95%CI 0.72~1.00)。此外,发现了GZMK+ Tpex与IRF8+ B淋巴细胞之间存在强烈的正相关。空间转录组学检测进一步揭示它们倾向于在三级淋巴结构内共定位,并通过MHC-I和CCL5-CXCR4通路密切相互作用。在对CT041耐药的病例中,发现了显著更高水平的IQGAP3+癌细胞浸润,这是一个以增殖活性增强为特征的亚群。虽然IQGAP3+癌细胞阻碍了GZMK+ Tpex的浸润,但它们与IL6+成纤维细胞表现出共浸润模式,其中注意到上皮间质转化通路活性增强。通过动态分析血液和腹水样本,在输注CT041后观察到GZMK+细胞毒性T淋巴细胞的初始激活和随后的耗竭状态。此外,在应答病例中检测到外周T淋巴细胞中NR4A1(Tpex的关键调节因子)和CCR9(胃肠道黏膜的关键归巢分子)的显著上调。

研究结论

这项探索性分析首次揭示了GZMK+ Tpex在决定Claudin18.2特异性CAR-T治疗应答和耐药性方面的生物学基础和临床意义。

责任编辑:肿瘤资讯-QTT
排版编辑:肿瘤资讯-AS


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