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十邑论坛第295期|聚焦mCRC前沿:靶向治疗与免疫联合策略的最新应用

05月20日
来源:肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦!论坛于每周四推出,带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)研究。本期十邑论坛带来在2025 ASCO GI年会上科罗拉多大学Wells Messersmith教授分享的转移性结直肠癌(mCRC)治疗领域的最新进展,深入探讨了靶向药物与免疫治疗策略的优化。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读
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苏丽玉
福建省肿瘤医院

福建省肿瘤医院腹部内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会委员
福建省抗癌协会癌痛专委会秘书
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会秘书

BRAF突变型mCRC:一线治疗的新篇章

在转移性结直肠癌(mCRC)的治疗中,BRAF V600E突变靶向治疗已取得突破性进展,并于2024年12月获得FDA批准用于一线治疗。BREAKWATER研究对比了康奈非尼和西妥昔单抗联合mFOLFOX6方案与标准化疗的疗效。研究结果显示,联合治疗组的客观缓解率(ORR)显著提高,持久缓解患者的比例翻倍,并且中期总生存期(OS)也呈现出良好的分离趋势(图1-3)。

图1. BREAKWATER研究设计

图2. BREAKWATER研究结果

图3. BREAKWATER研究结果

从机制层面来看,前沿的临床前研究数据为BRAF靶向治疗用于一线提供了科学依据。研究发现,传统的化疗方案可能会上调某些耐药通路,从而降低后续靶向治疗的效果。然而,如果在一线阶段就使用BRAF靶向治疗,则可以有效阻断这些耐药机制的启动。这种机制上的洞察为更早地引入靶向治疗提供了强有力的支持。在临床实践中,基于这些研究成果,对于BRAF V600E突变患者,当前的治疗策略倾向于在一线直接采用康奈非尼联合西妥昔单抗或帕尼单抗的方案。然而,需要注意的是,并非所有BRAF突变都相同,例如D594G突变是一种激酶非活性型突变,并不适用于BRAF抑制剂治疗。因此,在选择治疗方案时,精确的分子分型至关重要。此外,对于疾病进展后的患者,目前缺乏继续使用该方案的有效证据,因此通常不建议在疾病进展后继续使用,后续治疗策略仍需进一步的研究数据支持。

dMMR/MSI-H mCRC:免疫联合治疗的优越性

针对DNA错配修复缺陷(dMMR)和微卫星高度不稳定(MSI-H)的mCRC患者,免疫治疗展现出显著优势。值得关注的是,这类患者即使合并BRAF突变,其预后似乎并未显著恶化。因此,对于同时具有BRAF突变和MSI-H的患者,治疗重点应优先放在MSI-H状态上。

Checkmate 8HW研究的数据显示,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案在无进展生存期(PFS)和ORR方面均显著优于纳武利尤单抗单药治疗(图4)。联合治疗组的PFS曲线在后期呈现出平台期,这是免疫治疗中理想的生存曲线表现。

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图4.Checkmate 8HW研究结果

亚组分析发现,是否合并肝转移似乎不影响免疫联合治疗的疗效,这与微卫星稳定(MSS)型结直肠癌的研究结果形成鲜明对比。深入探索这种差异背后的生物学机制,可能有助于未来更有效地治疗肝转移的MSS型mCRC(图5)。

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图5. Checkmate 8HW研究结果

对于dMMR/MSI-H的mCRC患者,若患者重视反应率和PFS,则可选择低剂量伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的治疗方案(伊匹木单抗治疗4次,纳武利尤单抗维持治疗2年)。在开始治疗时,医生需明确选择联合治疗或单药治疗,因为中途临时加药的疗效和安全性尚不确定。

RAS/BRAF野生型左侧mCRC:EGFR抑制剂的再审视

对于RAS/BRAF野生型左侧原发肿瘤pMMR且无明确分子驱动突变的mCRC患者,核心问题是在化疗基础上选择贝伐珠单抗还是西妥昔单抗。

C80405、FIRE-3、PEAK等多项研究均表明,在左侧RAS/BRAF野生型mCRC中,优先使用EGFR抑制剂可逐步改善反应率、PFS和OS。DEEPER研究进一步支持了这一证据体系,尽管该研究在患者入组时存在右侧肿瘤和部分BRAF突变患者。

DEEPER研究结果再次印证了既往趋势:左侧RAS/BRAF野生型患者的OS明显较长,而右侧肿瘤患者使用EGFR抑制剂后生存趋势甚至更差(图6)。因此,不建议右侧肿瘤患者使用EGFR抑制剂。

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图6. DEEPER研究结果

在不良反应方面,使用EGFR抑制剂时皮疹发生率明显增加,这是EGFR靶向治疗的已知副作用。这提示在制定个体化治疗方案时,患者对皮疹的耐受度和其对生活质量的重视程度应被纳入考量。如果患者对外观或生活质量有较高要求,对皮疹表现出显著顾虑,则可以将EGFR抑制剂作为二线或后线治疗的选择,以规避其在一线治疗中可能带来的早期毒性负担。反之,若患者优先追求最大化的肿瘤缩小深度和生存获益,并能接受或管理EGFR抑制剂相关的皮肤毒性,则可在一线治疗中考虑EGFR抑制剂联合化疗方案。

基于DEEPER研究以及阴性的TRIPLETE III期研究结果,并结合NCCN指南的推荐,对于RAS/BRAF野生型左侧原发肿瘤的转移性结直肠癌患者,当前的治疗策略倾向于采用化疗双药方案(如FOLFRIRI或FOLFOX)联合EGFR靶向单抗。这一选择旨在在获得有效抗肿瘤活性的同时,优化患者的毒性负担,而非采用可能增加毒性但并未带来显著额外生存获益的三药化疗方案。

在最终的治疗决策过程中,需要充分权衡肿瘤缩小的深度缓解所带来的生存获益,以及皮疹发生率显著增加这一已知风险。这种权衡应是个性化的,并充分尊重患者的偏好和对治疗目标优先级。

尽管EGFR抑制剂在特定分子亚型的mCRC治疗中已确立其地位,但其毒性管理和最佳用药时机仍是未来研究的重要方向。例如,探索预测皮疹发生风险的生物标志物,或开发能够减轻皮疹发生率而不影响疗效的支持疗法,都将有助于进一步优化EGFR抑制剂的临床应用。此外,未来研究还需继续评估不同治疗线序下,EGFR抑制剂与其他新型治疗策略(如免疫治疗)联合的潜在协同效应和安全性特征,以期为患者提供更精准、更有效的个体化治疗方案。

责任编辑:Kingsley
排版编辑:xiaodong
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