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肺癌新辅助免疫联合化疗的进展与挑战

05月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球范围内，肺癌的发病率和死亡率长期位于前列，肺癌诊疗一直是肿瘤学领域的重大挑战。随着分子靶向治疗和免疫治疗的不断进步，肺癌的治疗格局正在发生深刻变化。手术是早中期肺癌患者的重要根治性策略，但其复发率仍然较高。新辅助治疗，即在根治性手术前给予全身性抗肿瘤治疗，旨在缩小肿瘤体积、降低分期、提高手术切除率及远期生存率，已成为非小细胞肺癌（NSCLC）综合治疗的重要组成部分[1]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）与放射治疗（RT）联合的新辅助免疫联合放疗（nIRT）策略逐渐受到关注，并在临床研究中展现出令人鼓舞的前景[2]。

肺癌新辅助免疫联合放疗的理论基础与模式

新辅助免疫联合放疗（nIRT）是指在手术前联合应用免疫治疗（主要为免疫检查点抑制剂）与放射治疗的治疗策略。此策略可以是双重模式（免疫治疗+放疗），也可以作为包含化疗的三联模式（免疫治疗+同期放化疗，常称为新辅助免疫放化疗）^[3]。

nIRT的理论基础在于放疗可诱导肿瘤细胞凋亡并释放肿瘤相关抗原，激活机体免疫反应，而免疫检查点抑制剂则通过解除免疫抑制，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用^[4]。两者协同作用，有望实现“1+1>2”的治疗效果。nIRT不仅有助于缩小肿瘤体积，还可能通过改善肿瘤微环境，为后续手术创造更有利条件^[5]。

重要临床进展

在临床进展方面，CheckMate 816研究首次证实了纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗在可切除NSCLC患者中显著提高了病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS）^[5]，其证明了新辅助免疫治疗的有效性，为后续加入放疗提供了基础。KEYNOTE-799研究针对不可切除的局部晚期NSCLC患者，研究证实了免疫联合放化疗在局部晚期NSCLC中的安全性和有效性^[6]。提示，免疫联合放疗或许可为可手术肺癌患者带来疗效的提升。放疗可促进肿瘤抗原释放，增强肿瘤免疫原性，ICIs则可解除肿瘤微环境中的免疫抑制，二者协同可显著改善肿瘤微环境，提升免疫治疗反应率^[7]。一项关于可切除III 期NSCLC采用化疗+免疫治疗基础上，联合放疗的新辅助治疗，结果显示，主要病理学缓解（MPR）率为74.1%，完全病理学缓解率（pCR）达40.7%[8]。另一项来自中山大学肿瘤防治中心的单臂研究（SACTION01研究）探索放疗是否能够增强新辅助免疫联合化疗的疗效，结果显示，MPR率达76%，pCR高达52.2%，且耐受性良好^[9]。这些研究均表明，免疫联合放疗新辅助治疗方案具有巨大临床应用潜力。

面临的主要挑战

尽管nIRT展现出巨大潜力，但在实际应用中仍面临诸多挑战。首先，如何筛选真正获益于nIRT的患者尚无理想的生物标志物，疗效预测存在较大不确定性^[9]。其次，免疫相关不良事件（irAEs）及放疗毒性需密切监测和管理，部分患者可能出现严重并发症，例如间质性肺病、中性粒细胞减少等[10]。此外，nIRT的最佳给药时机、剂量、疗程及与手术的衔接尚无统一标准，需进一步通过大样本、多中心临床研究加以明确[11]。nIRT的实施还依赖于肿瘤内科、放疗科、胸外科等多学科协作，临床路径和管理流程有待进一步规范[12]。同时，部分患者在接受nIRT后可能出现肿瘤进展或免疫耐受，如何及时识别并调整治疗方案也是临床实践中的难点[13]。

发展机遇与未来展望

与此同时，nIRT也迎来了前所未有的发展机遇。新一代ICIs、双特异性抗体、精准放疗等新技术的不断涌现，为nIRT提供了更多可能性^[14]。基于基因组、免疫组学等多组学数据的个体化精准治疗，有望进一步提升nIRT的疗效和安全性。液体活检、影像组学等新兴技术也为疗效预测和疗程监控提供了有力工具。未来，nIRT有望通过多中心大样本临床研究，进一步明确其最佳适应证、治疗方案及长期获益。多学科协作、精准医学与新技术的融合，将推动nIRT在肺癌新辅助治疗领域的规范化与普及，为更多患者带来生存获益。肺癌新辅助免疫联合放疗作为肺癌综合治疗的新方向，必将在未来的临床实践中发挥越来越重要的作用。

小结

肺癌新辅助免疫联合放疗为NSCLC患者带来了新的治疗希望。尽管面临诸多挑战，但随着基础与临床研究的深入，nIRT有望成为肺癌综合治疗的重要组成部分，为患者带来更长远的生存获益。未来，随着多学科协作的加强和新技术的不断应用，nIRT将在肺癌治疗领域展现更大的价值。

参考文献

1.Goldstraw P, et al. Non-small-cell lung cancer. Lancet. 2011;378(9804):1727-1740.
2.Provencio M, et al. Neoadjuvant immunotherapy in resectable non-small-cell lung cancer: latest evidence and clinical implications. Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221075260.
3.Demaria S, et al. Radiation and immunotherapy: a synergistic combination. J Clin Invest. 2015;125(2):335-342.
4.Cascone T, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the NEOSTAR study. Nat Med. 2021;27(3):504-514.
5.Forde PM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.
6.Jabbour SK, et al. Pembrolizumab plus concurrent chemoradiation therapy in locally advanced, unresectable, stage III non–small-cell lung cancer: KEYNOTE-799. J Clin Oncol. 2022;40(2):162-173. 7.Sharabi AB, et al. Stereotactic radiation therapy augments antigen-specific PD-1-mediated antitumor immune responses via cross-presentation of tumor antigen. Cancer Immunol Res. 2015;3(4):345-355.
8.Lee J, Cho J, Lee C, et al, Hong MH: Phase Ib study of neoadjuvant concurrent chemoradiation plus durvalumab followed by surgery and adjuvant durvalumab for resectable stage III NSCLC. Journal of Clinical Oncology 2023, 41(16_suppl):8556-8556.
9.Zhao ZR, Liu SL, Zhou T,et al. Stereotactic body radiotherapy with sequential tislelizumab and chemotherapy as neoadjuvant therapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer in China (SACTION01): a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024 Dec;12(12):988-996. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00215-7. Epub 2024 Sep 18. PMID: 39305910.10Herbst RS, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567.
11.Postow MA, et al. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378(2):158-168.
12.Ettinger DS, et al. NCCN Guidelines Insights: Non–Small Cell Lung Cancer, Version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(12):1464-1472.
13.Reck M, et al. Management of non-small-cell lung cancer: recent developments. Lancet. 2022;399(10323):2239-2251.
14.Hellmann MD, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.
15.Lambin P, et al. Radiomics: extracting more information from medical images using advanced feature analysis. Eur J Cancer. 2012;48(4):441-446.

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