本文精选2025年3月医学顶刊发表的消化道肿瘤相关文献4篇，现将研究的主要结果进行整理，特邀中国人民解放军总医院苟苗苗教授进行点评，以飨读者。
日本国立癌研医院 高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
CSCO胰腺癌、胆道癌、抗肿瘤药物安全、老年肿瘤防治专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT学组委员、医工融合与智能医学学组委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
北京抗癌协会胃癌专业委员会常委
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识、2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》、中国胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2024版）
CheckMate 649：NIVO+Chemo与NIVO+IPI疗效生物标志物对比分析
期刊来源：Nature Medicine（IF：58.7）
CheckMate 649研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗（NIVO+Chemo）或联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）对比单独化疗一线治疗晚期胃食管腺癌的疗效。本研究是基于该试验的一项探索性生物标志物分析，通过全外显子测序（WES）和RNA测序旨在识别不同治疗方案的疗效预测因素。分析纳入了具有合格基线样本的患者亚组。结果提示，高TMB、EBV阳性是两种免疫联合方案的潜在获益标志物。值得注意的是，KRAS基因改变的患者，其总生存（OS）获益似乎主要见于NIVO+Chemo治疗组。此外，低血管生成和低基质基因表达特征与NIVO+Chemo的OS获益相关，而高调节性T细胞（Treg）基因表达特征则与NIVO+IPI的OS获益相关。总体而言，该分析揭示了与两种免疫联合方案疗效相关的潜在生物标志物，提示了重叠及独特的抗肿瘤机制，但这些标志物的临床应用价值仍需前瞻性研究进一步验证。
晚期胃癌的一线治疗已基本确立了免疫联合化疗的模式。CheckMate 649研究作为首个证实PD-1抑制剂联合化疗在晚期胃癌中取得成功的研究，其意义深远。在2025年的ASCO GI会议上，我们进一步看到该研究中中国亚群高达24%的5年生存率数据。
尽管相继多个大III期研究的公布夯实了PD-1/PD-L1在免疫联合策略上的成功，但是PFS和OS的结局仍有限。因此，临床与科研领域持续不懈地探索更优的生物标志物，以期精准预测免疫治疗的疗效。这一探索已从肿瘤自身因素，逐步拓展至肿瘤微环境乃至宿主因素的综合考量。目前，PD-L1表达水平、错配修复缺陷（dMMR）等已成为临床实践中相对成熟且易于获取的生物标志物。
本次CheckMate 649研究的事后分析，运用大规模全外显子测序（WES）和RNA测序（RNA-seq）技术，从肿瘤基因组学层面深入探究了纳武利尤单抗联合化疗、或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免疫疗法）对比单纯化疗的疗效预测标志物。此数据集据是迄今为止胃食管腺癌一线免疫治疗领域规模最大的WES和RNA-seq队列。研究通过基因分型、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）状态、特定基因突变（Genetic Alterations）以及基因表达特征（GES）等多个层面，系统性地分析了各类生物标志物与不同治疗方案疗效之间的内在关联。这不仅加深了我们对不同治疗策略下可能重叠或独特的抗肿瘤免疫应答机制的理解，更为后续临床研究的设计与开展提供了宝贵的思路。
然而，我们亦需认识到该研究的局限性，各亚组的样本量相对有限，且WES和RNA-seq技术当前在临床广泛普及应用尚存挑战。因此，如何将这些极具潜力的发现转化为可在治疗前应用的预测性生物标志物，仍有赖于更大样本量的临床数据验证以及必要的资源支持与技术发展。
CAP 06研究：卡瑞利珠单抗联合方案一线治疗AFP阳性G/GEJ癌结果积极
期刊来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：40.8）
CAP 06研究是一项多中心、单臂II期临床试验，旨在评估PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX（替吉奥+奥沙利铂）化疗，继以卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持，一线治疗AFP阳性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的疗效与安全性。研究共纳入36名患者，主要终点为确认的客观缓解率（ORR）。结果显示，该方案达到主要终点，确认的ORR为66.7%（95% CI: 49.0%~81.4%），疾病控制率（DCR）为88.9%。在中位随访11.7个月时，中位无进展生存期（PFS）为7.8个月，中位总生存期（OS）达到18.0个月。安全性方面，联合治疗耐受性良好，未发现新的安全信号。44.4%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），主要为中性粒细胞减少、高血压等；≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率为8.3%。总体而言，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX方案在AFP阳性G/GEJ腺癌患者中显示出有前景的疗效且安全性可控，但需进一步研究验证。
甲胎蛋白生成型胃癌（AFP-GC），临床上亦可称为肝样腺癌，是一种罕见但具有高度侵袭性的胃癌（GC）亚型。其典型特征为患者血清甲胎蛋白（AFP）水平异常升高，且肿瘤组织免疫组化（IHC）检测结果呈AFP阳性。该亚型在所有胃癌病例中的占比约为1.3%~15%，患者预后普遍较差，长期以来临床上缺乏针对性的标准治疗推荐。
CAP-06研究的公布，无疑填补了这一特殊患者群体治疗策略上的空白。研究结果显示，在“免疫（卡瑞利珠单抗）联合化疗（SOX方案）”的基础上，进一步联合抗血管生成药物阿帕替尼，这种多药联合模式显著提升了ORR、中位PFS和中位OS。鉴于其积极疗效，该治疗方案已被纳入最新的CSCO指南。
尤为值得关注的是该研究的探索性分析部分。首先，研究证实了在基因突变谱层面，LRP1B的突变以及PI3K信号通路的改变与患者持久临床获益的降低及肿瘤内T细胞浸润密度的减少显著相关。其次，该研究首次对AFP阳性胃癌/胃食管结合部（AFP-G/GEJ）腺癌的肿瘤微环境（TME）进行了全面的表征，并创新性地将T细胞的浸润密度和空间分布作为关键评估因素，用以分析其与治疗疗效之间的内在联系。
这些深入的分析清晰地揭示了AFP阳性胃癌与普通胃腺癌相比，不仅拥有独特的基因突变图谱，更表现出一种免疫抑制性更强的肿瘤微环境特征。这一发现强烈提示我们，对于AFP阳性胃癌患者，进行精准的分子分型，并据此指导个体化治疗方案的选择或适时采取强化治疗策略，具有至关重要的临床意义。
KN026联合KN046治疗HER2阳性非乳腺癌：疗效有前景，安全性可接受
期刊来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：40.8）
本研究联合分析了一项Ib期和一项II期临床试验，旨在评估新型抗HER2双特异性抗体KN026联合抗CTLA4/PD-L1双特异性抗体KN046，在晚期HER2阳性非乳腺癌实体瘤患者中的疗效与安全性。研究共纳入113名非乳腺癌患者（108例可评估疗效），其中胃癌74例，结直肠癌26例，主要观察终点包括安全性、ORR和DoR。结果显示，该无化疗联合方案疗效显著，总体ORR为55.6%（95% CI: 45.7%~65.1%）。在HER2阳性胃癌一线治疗亚组（n=38）中，ORR高达78.9%（95% CI: 62.7%~90.4%），中位PFS为11.0个月。安全性方面，联合治疗安全性可接受。31.0%的患者出现≥3级TRAE，最常见为输液反应、贫血、AST升高和腹泻等。irAE发生率为65.5%，≥3级irAEs发生率为12.4%。报告2例治疗相关死亡。总的来说，KN026联合KN046方案在HER2阳性非乳腺癌中显示出有前景的疗效和可接受的安全性，尤其在胃癌一线治疗中，值得进一步III期研究验证。
HER2阳性作为治疗相关生物标志物的地位日益受到重视。在胃癌和乳腺癌领域，抗HER2治疗的基石地位已相当稳固。与此同时，在结直肠癌、胆道肿瘤等其他癌种中，随着诸如ZW25等创新药物的不断涌现，针对晚期HER2阳性患者一线治疗方案的探索亦在积极推进。
Keynote-811研究的最终分析结果明确指出，HER2阳性且PD-L1阳性的晚期胃癌患者能够从靶向治疗、免疫治疗联合化疗的“靶免化”策略中显著获益。这从本质上提示，抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂之间可能存在协同增效的内在机制。此外，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）作为一种关键的T细胞共抑制性受体及研究最为广泛的免疫检查点之一，其作用机制的深入理解进一步丰富了免疫治疗的策略与前景。
本项研究前瞻性地探索了一种“去化疗”的治疗新模式，评估了新型抗HER2双特异性抗体KN026联合抗CTLA-4/PD-L1双特异性抗体KN046在HER2阳性非乳腺癌实体瘤患者中的初步疗效与安全性。结果显示，该联合方案在HER2阳性胃癌患者的一线治疗中取得成效：ORR达到了78.9%（95%CI: 62.7%~ 90.4%），中位DoR为13.4个月（95%CI: 8.3个月~尚未达到），中位PFS为11.0个月（95%CI: 5.5~ 16.5个月），而中位OS目前尚未达到。
此类不依赖传统化疗的探索性治疗模式具有开创性意义，因为既往多数联合治疗研究均将化疗作为Backbone方案，这一新策略无疑为那些无法耐受标准化疗的患者群体提供了极具潜力的治疗新选择。未来，该双特异性抗体联合方案是否能够进一步与化疗药物联用以期达到更优疗效，或者其在更大样本量人群中的有效性与安全性如何，均有待更多精心设计的III期临床研究加以验证和确证。
SANO研究证实：主动监测对食管癌cCR患者生存期非劣于手术
期刊来源：Lancet Oncology（IF：41.6）
SANO研究是一项多中心、III期、非劣效性临床试验，旨在比较新辅助放化疗后达临床完全缓解（cCR）的食管癌患者，接受主动监测或标准手术的OS。研究共纳入309例cCR患者（主动监测组198例，标准手术组111例）。主要终点为2年OS率。结果显示，主动监测组的2年OS率为74%，非劣于标准手术组的71%（差异的单侧95% CI下限为-7%），达到了预设的非劣效主要终点。两组间整体OS无显著差异（HR=1.14）。安全性方面，因局部复发接受延迟手术的主动监测组患者，其术后并发症及死亡率与即刻接受标准手术的患者相似。此外，主动监测组患者的短期生活质量更优。总体而言，对于新辅助放化疗后达到cCR的食管癌患者，主动监测策略的2年生存期非劣于标准手术，能避免近半数患者接受手术，支持将其纳入治疗选择并用于医患共同决策。
于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上公布的SANO研究初步结果，标志着继CROSS研究之后，在可切除的局部晚期食管癌治疗领域一项具有重大意义的进展。CROSS研究奠定了同步放化疗在食管癌新辅助治疗中的核心地位。然而，鉴于该研究中约28%的患者术后可达到病理完全缓解（pCR），器官保留策略日益受到临床研究者的高度关注。
积极主动监测作为新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR）患者的一项重要管理手段，SANO研究的结果初步证实，其在特定终点上达到了非劣效于即刻手术的水平，并有望改善患者的短期生活质量。此项研究不仅在治疗策略层面提供了宝贵的参考，其在如何精确界定cCR方面亦借鉴了preSANO研究的经验。具体而言，研究推荐在新辅助放化疗后，综合运用超声内镜、多点深挖活检以及对可疑淋巴结进行细针穿刺活检（FNA）等方法，以严谨评估局部是否存在残留病灶；同时结合PET-CT监测肿瘤的区域复发及远处转移情况，从而初步确立了食管癌采用“等待与观察”（Watch and Wait）保器官策略的适用人群筛选标准。值得一提的是，这种精准评估与监测的理念，亦可为直肠癌等其他癌种的新辅助治疗后管理提供借鉴。
SANO研究对于评估时点的选择也具有指导意义：首次评估设定在新辅助治疗结束后4~6周，这一时间窗口既能观察到充分的肿瘤退缩效应，又能有效避免早期组织炎症反应对评估结果的干扰；而治疗结束后12周进行的第二次评估，则进一步验证了若需手术，延迟至此时间点进行仍具安全性，与新辅助治疗后常规的12周手术窗口期相符。
此外，探索在主动监测期间应用免疫治疗以期降低局部复发和远处转移风险的策略，目前正在SANO-3试验中进行前瞻性研究，其结果值得期待。然而，需要指出的是，当前SANO研究仅报告了2年的OS率数据，这可能尚不足以完全解答器官保留策略在远期疗效方面的核心临床问题。因此，我们仍需耐心等待其长期生存数据的成熟，并结合其他相关研究的结果进行综合验证。
审核专家：中国人民解放军总医院·苟苗苗教授
1.Shitara K, Janjigian YY, et. al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastroesophageal cancer: exploratory biomarker analyses of a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 May;31(5):1519-1530.
2.Wang Y, Lu J, et. al. PD-1 antibody camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with AFP-producing gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (CAP 06): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 14;10(1):100.
3.Liu D, Gong J, et. al. Efficacy and safety of KN026, a bispecific anti-HER2 antibody, in combination with KN046, an anti-CTLA4/PD-L1 antibody, in patients with advanced HER2-positive nonbreast cancer: a combined analysis of a phase Ib and a phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2025 Mar 19;10(1):104.
4.van der Wilk BJ, et. al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by active surveillance versus standard surgery for oesophageal cancer (SANO trial): a multicentre, stepped-wedge, cluster-randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Apr;26(4):425-436.
排版编辑：肿瘤资讯-Kingsley
苏公网安备32059002004080号
