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肺癌前沿 | 张力/赵洪云团队发表EGFR×HER3双抗Izalontamab（SI-B001）首次I期研究结果

05月21日

来源：肿瘤资讯

近日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队在Clinical Cancer Research上发表了文章：Izalontamab (SI-B001), a novel EGFRxHER3 bispecific antibody in patients with Locally Advanced or Metastatic Epithelial Tumor: Results from first-in-human phase I/Ib study,公布了新型EGFR×HER3双特异性抗体Izalontamab（SI-B001）在局部晚期或转移性上皮肿瘤患者中的首次人体I/Ib期研究结果。该研究由国内多家研究中心共同完成，旨在探索Izalontamab的安全性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性，并确定II期推荐剂量（RP2D）。研究结果显示，Izalontamab在晚期上皮肿瘤患者中耐受性良好，并展现出令人鼓舞的抗肿瘤潜力，为后续临床开发奠定了重要基础。

封面图1.png

创新药物设计：突破EGFR/HER3双抗开发瓶颈

近年来，针对ErbB家族的双特异性抗体研发进展迅速，但EGFR/HER3双抗的临床探索仍面临诸多挑战。此前开发的同类药物MEHD7945A因毒性问题早期终止，而Izalontamab是一种创新性的双特异性抗体，其结构由抗EGFR的人源化IgG1抗体与两个抗HER3的单链可变区片段（scFv）通过甘氨酸-丝氨酸连接子融合而成。临床前研究表明，Izalontamab能够有效抑制EGFR和HER3介导的下游信号通路，并在结肠癌、头颈癌及食管癌等多种异种移植瘤模型中显示出显著的抗肿瘤效果^[1]。然而，目前尚未有靶向EGFR和HER3的双特异性抗体获批。

临床验证：安全性优势与剂量优化

本项多中心I/Ib期研究采用剂量递增（0.4-28.0 mg/kg）和剂量扩展（6.0-21.0 mg/kg）两阶段设计，共纳入60例经治的晚期上皮肿瘤患者，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占81.7%（49/60），其余为鼻咽癌、头颈鳞癌及其他瘤种。在安全性方面，Izalontamab表现出与EGFR抑制相关的预期靶向毒性，最常见的不良事件为皮疹（42%）、甲沟炎（25%）和输液相关反应（23%），但≥3级事件发生率较低（皮疹8.3%），且无药物相关死亡事件。值得注意的是，其皮疹发生率显著低于传统EGFR单抗如西妥昔单抗，提示Izalontamab安全可控^[2]。

【图2】研究流程图

药代动力学分析显示，Izalontamab呈非线性清除特征，当剂量大于6 mg/kg时，其清除率趋于稳定，表明靶点介导的药物处置达到饱和。基于药效学与安全性的综合评估，研究团队最终确定2期推荐剂量（RP2D）为9-16 mg/kg每周一次。在疗效方面，尽管本研究主要目标并非评估抗肿瘤活性，但仍观察到2例确认的部分缓解（1例NSCLC，1例头颈鳞癌）和18例疾病稳定患者，其中17例为NSCLC。这些初步数据为Izalontamab在特定瘤种中的开发提供了方向性依据。

【图3】有效患者影像学图像：一例头颈鳞癌患者，在多线治疗进展后，接受Izalontamab治疗2周期后PR

未来方向：联合治疗与ADC开发潜力

在I期临床研究中，Izalontamab展现出优秀安全性和初步的临床疗效，使其成为联合治疗的理想候选。目前，Izalontamab联合多西他赛用于PD-1/L1抑制剂耐药NSCLC的III期研究（NCT05943795）已启动，初步II期数据显示该组合在无驱动基因突变的患者中颇具潜力，相关结果在2023年ASCO大会上进行报道。更值得关注的是，张力、赵洪云教授团队开展的以Izalontamab为抗体骨架的双特异性抗体偶联药物（ADC）BL-B01D1在晚期实体瘤后线治疗中表现出34%的客观缓解率，且EGFR/HER3相关毒性可控，相关研究成果发表于《柳叶刀·肿瘤》，现已在多个瘤种中进入III期临床阶段。

研究者指出，本研究的局限性在于样本量较小且缺乏随机对照，未来需在II/III期试验中进一步验证疗效并探索预测性生物标志物。随着精准治疗时代的到来，EGFR/HER3双抗及其衍生药物有望为上皮肿瘤患者提供新的治疗选择，特别是在克服EGFR抑制剂耐药和优化联合策略方面具有广阔前景。目前，Izalontamab的全球开发布局正在加速推进，其后续临床数据值得持续关注。

团队介绍

张力

博导二级教授肺癌首席专家

中山大学肿瘤防治中心内科主任导师

中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学会精准医学分会主任委员

赵洪云

教授，主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心I期病房主任，临床研究部副主任

广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员
《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问

马宇翔

副主任医师

中山大学肿瘤防治中心肿瘤学博士，副主任医师，硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心临床试验中心I期病房副主任医师
广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书
广东省抗癌协会化疗专业青年委员会委员

薛锦慧

主治医师

中山大学肿瘤防治中心临床试验中心I期病房主治医师
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委会委员

参考文献

1.Xue J, Kong D, Yao Y et al. Prediction of Human Pharmacokinetics and Clinical Effective Dose of SI-B001, an EGFR/HER3 Bi-specific Monoclonal Antibody. J Pharm Sci 2020; 109: 3172-3180.
2.Xue J, Ma Y, Zhao Y et al. Izalontamab (SI-B001), a novel EGFRxHER3 bispecific antibody in patients with Locally Advanced or Metastatic Epithelial Tumor: Results from first-in-human phase I/Ib study. Clin Cancer Res 2025.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Bill

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