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【寻根溯源】揭开“隐形杀手”的面纱，解析细胞毒治疗后髓系肿瘤的治疗挑战与警示

05月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

细胞毒治疗后髓系肿瘤 (MN-pCT)，曾被称为治疗相关性髓系肿瘤 (t-MDS/t-AML)，是癌症患者在接受放化疗后可能遭遇的一种严重且往往致命的远期并发症。这类肿瘤犹如潜伏的“隐形杀手”，一旦出现，常表现出高度的治疗抵抗性、患者对化疗的耐受性差以及极高的复发风险，给临床治疗带来巨大挑战。在众多已知的驱动基因变异中，涉及3号染色体长臂q26区域MECOM基因（亦称EVI1基因）的重排，尤其预示着险恶的临床进程。本文将结合一例在软组织肉瘤细胞毒治疗后，不幸发生携带罕见RUNX1::MECOM基因融合的MN-pCT病例，并辅以相关文献的梳理，深入探讨此类病例的临床特点、遗传学背景、治疗困境及未来方向，旨在提升临床医生对此类罕见继发性肿瘤的警觉性与认知深度。

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病例介绍：一位肉瘤幸存者的“二次打击”，RUNX1::MECOM阳性的t-AML

患者女性，73岁。既往患有软组织肉瘤，接受了化疗（包括放疗和多种化疗药物，如阿霉素类）。在肿瘤治疗完成约16个月后，患者因进行性贫血和乏力入院。实验室检查显示白细胞显著减少，伴有贫血和血小板减少。骨髓穿刺示原始细胞比例显著升高，流式细胞学和分子检测发现t(3;21)(q26;q22)易位，确诊为MN-pCT，最终明确为继发性急性髓系白血病（t-AML），同时检测到RUNX1::MECOM融合（图1）。

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图 1. 骨髓活检的显微照片

初始治疗采用标准诱导化疗（阿糖胞苷+蒽环类），但患者对白血病治疗反应不佳，骨髓原始细胞持续高于20%，提示化疗耐药，疾病进展迅速。

诊疗经过：解析RUNX1::MECOM融合白血病的治疗瓶颈与探索

治疗困境：RUNX1::MECOM 重排相关 AML 属于极高危类型，其特征是EVI1等癌基因高表达，导致造血干细胞阻止分化、凋亡受抑制和细胞增殖增强，表现为高度耐药和极高复发率（Suzukawa等，2014）。

初始治疗及效果：患者按标准方案诱导治疗，但未获缓解。该类型白血病对常规化疗（包括蒽环类和阿糖胞苷）耐药，部分原因是EVI1活化后介导多条白血病信号通路失控（Bhatnagar等，2016）。

治疗方案调整的依据：针对该基因型，耦合去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）与新型靶向药（如维奈克拉）有一定理论和实验依据；一些文献报告EVI1高表达与BCL-2依赖性增强有关，维奈克拉对部分患者有显著疗效（Sullivan等，2020）。但对本例患者，由于年龄较大及器官储备差，未能实施异基因造血干细胞移植。

挽救治疗的具体实施：患者接受了地西他滨联合支持治疗，并严密监测感染、出血等并发症，给予了抗感染及输血支持，但原始细胞比例未明显下降，疾病进展迅速。

治疗过程中的反应与处理：治疗过程中出现了感染、骨髓抑制加重、持续发热，均进行了针对性处理，但总体病情未能得到有效逆转，患者最终因严重感染和多脏器功能衰竭去世。

治疗效果评估：治疗前后骨髓原始细胞始终未降至缓解标准，分子检测未见RUNX1::MECOM消失，表明疾病高度耐药。

寻根溯源：深入剖析RUNX1::MECOM融合白血病的分子机制与治疗靶点

本例患者的独特性和严峻性，主要源于其MN-pCT与极为罕见且预后极差的RUNX1::MECOM融合事件相关，且其原发肿瘤为软组织肉瘤。文献报道中，大多数MECOM/EVI1重排相关的AML属于治疗相关性，常继发于淋巴增殖性疾病、乳腺癌或卵巢癌等，而继发于肉瘤的病例则更为罕见。RUNX1::MECOM融合的直接后果是EVI1癌基因的强制性高表达。

EVI1，这位白血病发生发展中的“关键操纵者”，通过多种复杂机制驱动白血病的恶性进程。它不仅能够干扰其融合伴侣RUNX1的正常抑癌功能，还能激活如Wnt/β-catenin等促增殖信号通路，抑制TGF-β等抑癌信号通路，显著增强造血干/祖细胞的自我更新能力，同时抑制细胞的正常分化和程序性死亡（凋亡），从而赋予白血病细胞强大的化疗抵抗能力和无限增殖潜能。

在探讨治疗策略时，临床医生必须深刻理解EVI1在耐药机制中的核心地位。EVI1的过表达不仅仅是促进白血病细胞增殖那么简单，更重要的是，它直接参与了对多种常用化疗药物（如阿糖胞苷、蒽环类药物）耐药机制的构建。EVI1可以通过调控药物外排泵蛋白的表达、增强DNA损伤修复能力、改变细胞周期检查点调控等多种途径，显著降低白血病细胞对化疗药物的敏感性。

正因为EVI1在其中的关键作用，新型治疗策略的探索也多围绕其展开。去甲基化药物可能通过改变EVI1基因启动子区域的甲基化状态，或影响与EVI1协同作用的其他基因的表观遗传修饰，从而间接调控EVI1的表达或削弱其致癌效应。维奈克拉等BCL-2抑制剂的应用，则基于EVI1高表达可能导致Bcl-2等抗凋亡蛋白水平上调，从而使白血病细胞对凋亡信号不敏感的理论。通过直接抑制Bcl-2，有望恢复细胞的凋亡潜能。

总结该病例及相关文献，临床医生可以得到几点重要的临床启示：
1.       首先，对于所有接受过细胞毒治疗（尤其是烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂）的癌症幸存者，必须进行长期、规范的血液学监测，以便及早发现并干预可能发生的MN-pCT。
2.       其次，一旦诊断MN-pCT，全面的细胞遗传学和分子遗传学分析是不可或缺的，它有助于识别像RUNX1::MECOM这样的高危遗传学标记，从而进行精准的预后评估和个体化的治疗决策。面对这类高度耐药的白血病亚型，常规治疗往往力不从心，积极探索和参与基于分子分型的创新治疗临床试验，可能是改善患者预后的重要途径。
3.       最后，原发肿瘤科医生、血液科医生、病理科医生、遗传咨询师以及药师等多学科团队（MDT）的紧密协作，对于优化患者从原发肿瘤治疗到继发肿瘤监测、诊断和治疗的全程管理，具有不可替代的价值。

小结

通过对这例73岁女性在软组织肉瘤细胞毒治疗后不幸罹患RUNX1::MECOM阳性治疗相关性急性髓系白血病的罕见病例进行剖析，并结合相关文献的系统回顾，临床医生更加深刻地认识到此类继发性恶性血液肿瘤的极端凶险性以及当前临床治疗所面临的严峻挑战。

RUNX1::MECOM这一特定的基因融合事件，通过驱动EVI1癌基因的过表达，构成了此类白血病不良预后和顽固治疗抵抗的核心分子基础。

此病例再次为临床敲响了警钟：在现代医学推动癌症治疗不断进步、众多癌症患者生存期得以显著延长的今天，临床医生必须对治疗本身可能带来的远期并发症保持高度警惕，特别是像MN-pCT这类直接危及患者生命的严重疾病。展望未来，临床与科研工作者亟需进一步深入探究EVI1在白血病发生、发展及耐药机制中的具体作用网络，并在此基础上，积极开发能够特异性靶向EVI1蛋白或其关键下游信号通路的新型治疗药物与创新的联合治疗方案。唯有如此，才有可能真正改善这类难治性白血病患者的生存结局，为他们点亮生命的希望之光。

考一考你

根据关于细胞毒治疗后髓系肿瘤（MN-pCT）的病例报告和文献复习，RUNX1::MECOM基因重排之所以尤其凶险，主要是因为它导致了：

A. 白血病细胞对常规化疗药物的敏感性增加。
B. EVI1癌基因的异常过表达，这与极差的预后和治疗抵抗密切相关。
C. 由于存在特定的可靶向通路，其预后相比其他治疗相关性髓系肿瘤更为乐观。
D. RUNX1基因的完全沉默，从而阻止了任何白血病细胞的增殖。

上期《寻根溯源 | 肝移植后MDS-AML转化之谜：一例NRAS突变病例的启示》答案为A

参考文献

Sandnes M, Sefland Ø, Ktoridou-Valen I, et al. RUNX1::MECOM rearrangement in myeloid neoplasm post cytotoxic therapy following sarcoma treatment: a case presentation and review of the literature. Hematology. 2025;30(1):2483094. doi:10.1080/16078454.2025.2483094

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

05月19日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅

05月19日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

细胞毒治疗后髓系肿瘤 (MN-pCT)，曾被称为治疗相关性髓系肿瘤 (t-MDS/t-AML)，是癌症患者在接受放化疗后可能遭遇的一种严重且往往致命的远期并发症

05月19日

张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

细胞毒治疗后髓系肿瘤 (MN-pCT)，曾被称为治疗相关性髓系肿瘤 (t-MDS/t-AML)，是癌症患者在接受放化疗后可能遭遇的一种严重且往往致命的远期并发症。