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【医施荟】精准靶向，重塑未来：Vorasidenib在IDH突变型胶质瘤治疗中的突破与展望

04月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

IDH突变型胶质瘤的临床挑战

脑胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的中枢神经系统肿瘤，是成人最常见的恶性脑部肿瘤类型之一。近年来，随着分子生物学的飞速发展，研究者们逐渐揭示了不同类型胶质瘤的独特分子发病机制。这些分子变异不仅为胶质瘤的精准诊断和分级提供了重要依据，还为预后评估和治疗靶点的探索带来了新的希望。其中，异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和2基因的突变已被确立为脑胶质瘤的关键分子标志物，并被纳入世界卫生组织（WHO）的中枢神经系统肿瘤分类标准。根据IDH突变状态及1p/19q染色体缺失情况，mIDH胶质瘤被进一步细分为：IDH突变且1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，以及IDH突变但无1p/19q共缺失的星形细胞瘤。

尽管分子病理学的进展为胶质瘤的诊断和预后提供了新的视角，目前的治疗策略仍以手术切除、术后放疗和/或化疗为主。这些治疗方案大多基于分子病理时代之前的大规模随机对照临床试验，虽然能够在一定程度上延长患者的生存期，但往往伴随着严重的长期神经毒性和认知功能损害。这些潜在的不良反应不仅影响患者的生活质量，还使得临床医生和患者在选择治疗方案时面临艰难的权衡。因此，探索新的治疗策略，以在改善患者预后的同时减少治疗相关毒性，已成为神经肿瘤学领域的关键任务。

Vorasidenib：精准靶向IDH突变

INDIGO研究带来突破性进展

在众多新型药物治疗手段中，IDH抑制剂靶向治疗的研究进度尤其引人瞩目。Vorasidenib是一种新型的IDH1/2突变酶抑制剂，能够高效穿透血脑屏障，抑制突变型IDH酶的活性。在IDH突变型胶质瘤中，突变的IDH1/2酶会将α-酮戊二酸还原为D-2-羟基戊二酸（2-HG），这种代谢物的积累会导致细胞DNA高甲基化，从而促进肿瘤的发生和进展。Vorasidenib通过抑制突变型IDH酶的活性，降低2-HG水平，进而纠正肿瘤细胞的表观遗传失调，抑制肿瘤生长。

引自doi：10.1016/j.xcrm.2021.100469

在INDIGO研究中，Vorasidenib的疗效得到了显著验证。这项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究纳入了331名患有IDH1或IDH2突变的残留或复发性2级少突或星形胶质瘤且仅接受过手术治疗的患者。结果显示，在中位随访14.2个月时，Vorasidenib在主要终点无进展生存期（PFS）上显著优于对照组，将疾病进展风险降低61%（P<0.001），并将中位PFS延长至27.7个月，而对照组仅为11.1个月。此外，Vorasidenib在关键次要终点（TTNI）上也表现出显著优势，80%的Vorasidenib治疗患者未启动下一次干预。进一步的随访至20.1个月时，Vorasidenib组的中位PFS仍未达到，而对照组为11.4个月，疾病进展风险降低65%（P<0.001）。同时，Vorasidenib组的中位TTNI也未达到，而对照组为20.1个月（HR=0.25，P<0.001）。这可能预示随着随访观察时间的延长，患者仍在持续获益。

主要终点PFS更新结果

关键次要终点TTNI更新结果

此外，在治疗期间，Vorasidenib显著降低了肿瘤生长速率（TGR），与对照组相比，Vorasidenib治疗组的肿瘤体积显著缩小，而对照组的肿瘤则持续生长（中位随访14.2个月，-2.5% vs +13.9%；中位随访20.1个月，-1.3% vs +14.4%）。

治疗期间肿瘤生长速率更新结果

安全性方面，Vorasidenib在20.1个月的随访期间表现出良好的安全性，不良事件发生率较低，因治疗相关不良事件导致减量、停药或退出研究的患者比例较低，且无不良事件导致患者死亡。

基于这些突破性结果，2024年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Vorasidenib，用于携带异柠檬酸脱氢酶（IDH）1或2突变的2级星形细胞瘤或少突神经胶质瘤的成人和12岁及以上儿童患者的手术（包括活检、次全切除术或全切除术）后治疗。这一批准标志着IDH抑制剂正式进入临床实践，为mIDH胶质瘤患者提供了一种精准且便利的治疗选择。

从突破到优化，精准治疗的新前景

Vorasidenib在2级mIDH胶质瘤患者中展现了显著的无进展生存期获益，并且具有良好的耐受性，但其“精准化”应用仍依赖更深入的生物学探索与临床验证。后续，我们将邀请多位领域内专家，围绕以下具体问题进行深入解读：

1.患者筛选：需要进一步明确哪些患者可能从mIDH抑制治疗中获益，尤其是那些在肿瘤生物学特征或影像学表现上并不完全符合“类似INDIGO研究”标准的患者群体。

2.治疗时机：需要明确何时可以考虑使用mIDH抑制剂，例如对于无可测量病灶的患者、在确诊时以及复发时的情况，以及与其他治疗方式联合使用的情形。

3.治疗持续时间与反应评估：需要进一步探讨mIDH抑制剂的使用持续时间，并明确如何准确评估治疗反应。

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本文转自：神外资讯

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