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NSCLC新辅助免疫化疗达pCR：辅助免疫治疗，"锦上添花"还是"画蛇添足"？

05月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，新辅助免疫联合化疗的应用显著改善了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解（pCR）率，已成为临床治疗的重要进展。然而，对于那些在接受免疫联合化疗并成功手术切除后达到pCR的患者，后续是否仍有必要继续进行辅助免疫治疗，已成为当前NSCLC治疗领域一个备受关注且存在争议的焦点。本文将基于现有研究和不同学术观点，探讨在这一特定患者群体中支持和反对使用辅助免疫治疗的主要论据。

病理学完全缓解（pCR）的定义与局限性

病理学完全缓解（pCR）通常指在切除的原发肿瘤及区域淋巴结中均未发现存活的肿瘤细胞。多项研究证实，pCR是与患者长期良好预后相关的强效预测因子。例如，CheckMate-816研究显示，接受新辅助免疫联合化疗后达到pCR的患者，其2年EFS率高达93%，4年总生存率（OS）亦达到95%。

然而，pCR的评估并非没有局限性。首先，病理评估标准虽不断完善，但仍可能存在观察者间的变异性，尤其是在非专业肺癌病理学家中，或面对显著间质炎症及某些特殊肿瘤亚型时。其次，pCR主要反映局部肿瘤的清除情况，但可能无法完全排除远处微小转移灶的存在，或由于采样限制而遗漏极少量的残留肿瘤细胞 。因此，尽管pCR是一个积极的信号，但其是否等同于“治愈”或“任务完成”仍有待商榷。近年来，循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种潜在的微小残留病灶（MRD）标志物受到关注。研究显示，pCR与术后ctDNA的清除相关，这可能为评估全身性疾病控制提供了新的视角。

支持在pCR患者中继续辅助免疫治疗的论点^[1]

支持方认为，即使患者达到了pCR，继续辅助免疫治疗仍能带来获益。

其主要理由包括：

1. pCR并非绝对治愈，复发风险依然存在 ：历史数据显示，即使在化疗时代达到pCR的患者，仍有相当一部分面临复发风险。考虑到pCR评估的固有局限性，术后辅助治疗可能有助于清除任何潜在的、未被检测到的残留病灶或远处微转移。

2. 临床试验的启示 ：

多项围手术期免疫治疗的III期临床试验（如KEYNOTE-671, CheckMate-77T）显示，与单纯新辅助化疗相比，新辅助免疫联合化疗术后辅助免疫的策略能显著改善EFS，甚至OS（如KEYNOTE-671）。
支持方认为，这些试验的获益是整体性的，pCR虽然是预后因素，但不应作为排除辅助免疫治疗的依据。一项基于患者数据的CheckMate-77T与CheckMate-816对比分析提示，围手术期纳武利尤单抗治疗（含辅助部分）相较于仅新辅助治疗，在pCR亚组中也观察到降低复发或死亡风险的趋势（HR=0.58）。
因此，省略辅助免疫治疗可能被视为一种未经充分证实的“降级治疗”，可能使患者错失进一步降低复发风险的机会。

反对在pCR患者中继续辅助免疫治疗的论点^[2]

反对方则认为，对于新辅助免疫联合化疗后达到pCR的患者，进一步的辅助免疫治疗可能并非必要，甚至可能带来不必要的负担。

其主要论据如下：

1. pCR患者已获得极佳预后：如前所述，多项研究（包括CheckMate-816, NADIM, 以及各围手术期试验的pCR亚组）均显示，达到pCR的患者在仅接受新辅助（化学）免疫治疗后，其EFS和OS已非常出色，2年EFS率普遍在85%-95%甚至更高。这使得辅助免疫治疗的额外绝对获益空间非常有限。

2. 缺乏直接证据证明辅助部分的额外价值：

目前尚无直接比较“新辅助免疫联合化疗”与“新辅助免疫联合化疗+辅助免疫治疗”在pCR患者中疗效的头对头III期临床试验。
围手术期试验中pCR亚组的分析，其对照组多为单纯化疗，因此难以剥离出辅助免疫治疗相对于已完成的新辅助化学免疫治疗的独立贡献。
一项对CheckMate-816和CheckMate-77T试验中pCR患者进行的倾向性加权比较分析显示，新辅助免疫治疗与围手术期免疫治疗在EFS方面无统计学显著差异（HR=0.58；95% CI: 0.14–2.40）。尽管HR数值上偏向围手术期，但其置信区间宽泛，且两组患者的预后均极好，这使得支持在该亚组中常规添加术后部分的理由不充分。

3. ctDNA阴性进一步佐证：pCR患者术后ctDNA清除率高，可能意味着全身性疾病已得到有效控制，从而削弱了常规辅助免疫治疗的必要性。

4. 辅助免疫治疗的潜在弊端：

毒副作用：额外一年的免疫治疗会增加免疫相关不良事件（irAEs）的风险和累积效应。数据显示，仅新辅助治疗方案（如CheckMate-816）的严重AE发生率和肺炎发生率可能低于完整的围手术期方案。
经济负担与生活质量：长期的治疗不仅增加医疗费用，也可能影响患者的恢复和生活质量。

讨论与展望

当前，关于新辅助免疫联合化疗后pCR患者是否需要辅助免疫治疗的争论，核心在于如何平衡潜在的微小获益与治疗带来的额外风险和负担。双方观点均基于对现有临床试验数据的解读，但解读角度和侧重点有所不同。

支持方更强调“不放过任何一个可能获益的机会”，认为即使是很小的相对风险降低，对于个体患者而言也可能意义重大，尤其是在治愈性治疗的背景下。而反对方则更关注“治疗的价值与必要性”，认为在预后已极佳的pCR人群中，进一步强化治疗的绝对获益可能微乎其微，不足以抵消其带来的毒副作用和成本。

解决这一争议的关键在于：

1. 更精准的风险分层工具：除了pCR，结合ctDNA动态监测、分子分型等生物标志物，可能有助于更精确地识别pCR后仍具有高复发风险的患者，从而实现个体化的辅助治疗决策。

2. 精心设计的临床试验：未来需要专门针对pCR患者群体，比较新辅助免疫联合化疗后“观察等待”与“继续辅助免疫治疗”的随机对照试验，以提供更高级别的证据。

3. 对现有数据的深入挖掘：对已完成的围手术期试验数据进行更细致的探索性分析，例如评估不同基线风险因素、PD-L1表达水平等对辅助治疗在pCR亚组中疗效的影响。

结论

对于新辅助免疫联合化疗后达到病理学完全缓解的NSCLC患者，是否应继续辅助免疫治疗是一个复杂且尚无最终定论的问题。pCR无疑是一个极为有利的预后指标，预示着患者有很大概率获得长期生存。然而，关于在此基础上增加辅助免疫治疗能否带来有临床意义的额外净获益，学术界存在不同看法。临床决策应在充分告知患者不同观点和现有证据不确定性的基础上，综合考虑患者的个体情况、治疗偏好以及对潜在风险和获益的权衡。随着研究的深入和更多高质量证据的出现，未来有望为这一临床难题提供更明确的答案。

参考文献

1.Uprety D, Roden AC, Peters S. Adjuvant Immunotherapy Should Be Used in Patients With Non-Small Cell Carcinoma With a Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Immunotherapy. J Thorac Oncol. 2025 Jan;20(1):34-38. doi: 10.1016/j.jtho.2024.11.004. PMID: 39794104.

2.Phillips WJ, Camidge DR, Wheatley-Price P. Adjuvant Immunotherapy Should Not be Used in Patients With a Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Chemoimmunotherapy. J Thorac Oncol. 2025 Jan;20(1):30-33. doi: 10.1016/j.jtho.2024.10.010. PMID: 39794103.

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia

05月15日

李志娟

林西县医院 | 肿瘤内科

CheckMate-816研究显示，接受新辅助免疫联合化疗后达到pCR的患者，其2年EFS率高达93%，4年总生存率（OS）亦达到95%。

05月15日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

近年来，新辅助免疫联合化疗的应用显著改善了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解（pCR）率，已成为临床治疗的重要进展。

05月15日

吕昆象

上饶市广丰区人民医院 | 肿瘤内科

pCR无疑是一个极为有利的预后指标，预示着患者有很大概率获得长期生存