首页 > 文章详情

Lancet Oncology丨CRISPR基因编辑TIL疗法用于耐药肠癌患者，实现完全缓解超21个月

05月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗耐药是胃肠道癌症临床面临的重大挑战。近期，《柳叶刀·肿瘤学》发布了一项I期研究：研究者利用CRISPR-Cas9技术敲除TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）中的细胞内免疫检查点CISH，成功让1例对PD-1/CTLA-4双药耐药的转移性肠癌患者获得持续完全缓解超21个月！该研究不仅证实了该策略的安全性，也揭示了靶向PD-1/PD-L1之外的新型免疫检查点的治疗潜力。

研究背景

过去十年间，免疫治疗策略（主要靶向PD-1/PD-L1免疫检查点轴）已改变了许多实体瘤的治疗模式，但迄今为止，胃肠道癌症患者受益仍然有限。目前亟需扩展免疫治疗的疗效覆盖范围，并解决现有免疫检查点抑制剂的耐药问题。本研究旨在评估通过CRISPR-Cas9基因编辑敲除CISH（编码细胞因子诱导的SH2结构域蛋白，一种新型细胞内免疫检查点靶点及SOCS家族E3连接酶创始成员）的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在转移性胃肠道肿瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。

研究方法

这项首次人体、单中心、I期临床试验筛选并入组了符合以下条件的患者：年龄18~70岁，经过至少一线标准治疗后出现疾病进展的转移性消化道上皮癌诊断，至少有一个可切除病灶用于TIL制备，同时至少有另一个符合RECIST标准的可测量病灶用于评估疾病反应，ECOG体能状态为0或1。从肿瘤活检获取的TILs基于新抗原反应性进行扩增，经CRISPR-Cas9介导的CISH基因敲除后，静脉输注给12例患者。在输注前进行非清髓性淋巴细胞清除化疗（环磷酰胺+氟达拉滨），随后给予高剂量IL-2（阿地白介素）。主要终点是评估具有CISH基因敲除的新抗原反应性TILs给药的安全性，关键次要终点是评估客观影像学缓解、无进展生存（PFS）和总生存（OS）等抗肿瘤活性。

图1 试验过程

表1 患者基线特征

研究结果

在2020年5月12日至2022年9月16日期间，共有22例参与者入组试验（其中1例患者因首次TIL培养失败而重新入组）；10例女性，11例男性。1名亚裔，其余为白种人。研究者成功为19例（86%）患者制备了CISH敲除TIL产品，其中12例（63%）接受了自体CISH敲除TIL输注。研究的中位随访时间为129天（IQR 15~283天）。所有12例（100%）患者均出现了治疗相关的严重不良事件。最常见的3~4级不良事件包括血液学事件[12例患者（100%），归因于预处理淋巴细胞清除化疗方案或IL-2的预期效应]、疲劳[4例患者（33%）]和厌食[3例患者（25%）]。研究期间的任何原因死亡归因于研究中的潜在疾病（转移性消化道肿瘤）及相关并发症（10例患者）或感染（1例患者出现5级败血症）。没有患者出现严重（≥3级）的细胞因子释放或神经毒性事件。12例患者中有6例（50%）在第28天时达到疾病稳定，4例（33%）在56天时持续保持疾病稳定。1例对抗PD-1/CTLA-4治疗耐药的微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌年轻成年患者获得了完全缓解（CR）且持续缓解（＞21个月）。

表2 接受治疗的12例患者的不良事件情况

图2 治疗患者的无进展和总生存

研究结论

该研究证实，通过CRISPR-Cas9敲除CISH的TILs治疗在晚期转移性癌症患者中具有安全性和潜在抗肿瘤活性，尤其为免疫检查点抑制剂耐药患者提供了新策略。这一结果也为靶向细胞内免疫检查点的治疗理念提供了临床依据。

参考文献

Lou E, Choudhry MS, Starr TK, et al. Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2025;26(5):559-570.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

05月13日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

05月13日

陈方艳

临武县人民医院 | 肿瘤内科

通过CRISPR-Cas9敲除CISH的TILs治疗在晚期转移性癌症患者中具有安全性和潜在抗肿瘤活性，尤其为免疫检查点抑制剂耐药患者提供了新策略。

05月13日

熊浩然

海安市人民医院 | 肿瘤内科

免疫治疗耐药是胃肠道癌症临床面临的重大挑战