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刘联教授团队——肿瘤引流淋巴结：免疫治疗时代的关键角色

05月11日

整理：肿瘤资讯

来源：山东大学齐鲁医院肿瘤内科

在肿瘤治疗领域，免疫治疗正以前所未有的速度改变着肿瘤治疗的格局。随着我们对肿瘤免疫微环境的不断深入理解，肿瘤引流淋巴结（TDLN）在肿瘤进展和免疫治疗中的作用逐渐成为焦点。山东大学齐鲁医院肿瘤内科刘联教授团队近期发表的综述文章，为我们揭开了 TDLN 在肿瘤免疫中的神秘面纱，提供了深刻而全面的视角，为免疫治疗时代的临床实践带来了新的启示。

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TDLN：肿瘤免疫的双刃剑

淋巴结是人体免疫系统的关键枢纽，是淋巴细胞活化和抗原信息传递的重要场所。TDLN 作为肿瘤细胞沿淋巴管扩散的首个淋巴结，其免疫微环境中丰富的免疫细胞类型对免疫治疗效果有着重要影响。因此，TDLN 在肿瘤免疫中扮演着双刃剑的角色。

TDLN 在肿瘤发生发展过程中的动态变化

刘联教授团队详细剖析了 TDLN 在肿瘤发生发展过程中的动态变化，指出在肿瘤初期，TDLN 内的免疫反应以抗肿瘤细胞激活为特征，CD8+ T 细胞亚群和 NK 细胞发挥重要作用。随着肿瘤的发展，免疫抑制细胞逐渐增多，导致免疫抑制微环境的形成。

具体来说，在肿瘤形成之初，TDLN 内的免疫反应呈现抗肿瘤细胞激活的特征，CD8+ T 细胞亚群（效应 T 细胞、记忆 T 细胞及前体耗竭 T 细胞）和自然杀伤（NK）细胞发挥关键作用。TDLN 中的效应 T 细胞被肿瘤抗原激活，发挥抗肿瘤作用，且效应 CD8+ T 细胞在肿瘤发展的不同阶段均可在 TDLN 中被激活。作为一种具有快速效应功能的记忆 T 细胞亚群，CD8+、CD4+ 效应记忆 T 细胞（TEM）的增殖在 TDLN 中显著增加，以获得持续的免疫监测。

然而，随着肿瘤的进展，TDLN 内免疫促进细胞与免疫抑制细胞之间的平衡往往会发生变化。免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞 Tregs）的积累可能逐渐占据主导地位，导致免疫抑制微环境的形成。这一转变通常由髓系来源的抑制细胞（MDSC）、Treg、巨噬细胞、DCs、中性粒细胞介导，这些细胞通过对 T 细胞产生不利影响，削弱正常 T 细胞的抗瘤作用，从而促进了淋巴结转移的发生。
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免疫治疗对 TDLN 免疫微环境的影响

刘联教授团队特别强调了免疫检查点抑制剂（ICIs）在调控 TDLN 免疫微环境中的作用。ICIs 通过阻断 T 细胞上表达的 PD-1 与肿瘤细胞或抗原呈递细胞（APCs）上 PD-L1 的结合，恢复 TDLNs 中 CD8+ T 细胞的活性。ICIs 还可以增强 DCs 呈递肿瘤抗原的能力，在使用抗 CTLA-4 治疗后，TDLNs 中细胞因子 G-CSF 和 CXCL2 的分泌增加，促进 DCs 的招募和成熟，从而促进抗原递呈，这对有效的 T 细胞激活至关重要。ICIs 可以改变 TDLNs 中的细胞因子谱，使其向更具促炎状态转变。这一过程中，阻断 PD-1 会导致 IFN-γ 水平上升，进一步增强 TDLNs 中免疫细胞的招募和激活。

研究发现，ICIs 能显著增加 TDLNs 中 CD8+ T 细胞的数量。例如，在可切除 NSCLC 患者中，新辅助 PD-1 抑制剂显著增加了 TDLN 中肿瘤特异性 T 细胞克隆的数量，且即便手术时切除 TDLN，这些克隆仍在血液中持续数周，表明新辅助 ICI 能够在术前启动持久的免疫应答。此外，ICIs 还能显著增加 TDLN 中 CD4+、CD8+ 记忆 T 细胞的数量，并且这些记忆 T 细胞表现出更高的 TNF-α 和 IFN-γ 细胞因子表达。ICIs 治疗后，TDLN 中前体耗竭 T 细胞（Tpex）的数量显著下降，而中间耗竭 T 细胞（Tex-int）的比例上升，表现出更高的增殖能力，这些细胞能够通过循环系统迁移至肿瘤微环境，进一步分化为具有效应功能的细胞群。
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免疫治疗时代 TDLN 的合理处置

传统上，完整切除原发肿瘤及 TDLN 作为根治性切除的标准，但在免疫治疗时代，这种策略可能削弱 TDLN 促进免疫应答的作用。刘联教授团队提出，新辅助治疗后进行淋巴结切除更为合理，此时 TDLN 已经完成了推动免疫应答的使命，激活的免疫应答细胞已经到达肿瘤局部及外周血，此时切除淋巴结不但不会对免疫治疗的长期效果产生明显负面影响，也有助于清除已经转移的 TDLN，减少潜在的肿瘤转移因素。

此外，精准识别转移性 TDLN 并进行定点清除，可通过多种技术实现。例如，F18-FDG PET/CT 作为一种常用的成像技术，能够通过检测癌细胞的高葡萄糖代谢水平，帮助发现淋巴结转移灶。前哨淋巴结活检（SLNB）是一种相对成熟的技术，通过对引流区域的第一站淋巴结行病理活检，判断肿瘤是否经淋巴途径转移，从而决定是否行根治性淋巴结清扫术。术中淋巴结示踪技术使外科医生能够实时识别转移性淋巴结，精准地切除已转移的淋巴结而保留健康的非转移淋巴结。人工智能（AI）技术在医学影像领域的快速发展为淋巴结转移的检测带来了新的可能性，通过深度学习模型，AI 能够从成像数据中自动识别转移性淋巴结与非转移性淋巴结。
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意义与价值

该研究为我们提供了对 TDLN 在肿瘤免疫和免疫治疗中作用的深入理解。这一研究不仅揭示了 TDLN 在肿瘤进展中的动态变化及其调控因素，还为免疫治疗策略的优化提供了科学依据。

从基础研究的角度来看，该研究深入探讨了 TDLN 在肿瘤免疫中的复杂作用机制，为我们理解肿瘤免疫微环境的动态变化提供了新的视角。通过对 TDLN 内免疫细胞的动态变化及其调控因素的研究，我们能够更好地理解肿瘤免疫逃逸的机制，为开发新的免疫治疗靶点提供了理论基础。

从临床实践的角度来看，该研究为免疫治疗时代的肿瘤治疗策略优化提供了重要的指导。在新辅助免疫治疗时代，TDLN 的重要作用需要在研究设计中加以考虑，通过合理规划治疗方案、周期和剂量，最大化 TDLN 的抗肿瘤免疫效应。在考虑新辅助免疫治疗与手术之间的间隔时间时，需要平衡治疗效果和肿瘤进展的风险。新辅助免疫治疗后，适当延长手术前的间隔时间可以让免疫效应细胞充分发挥作用，帮助更彻底地清除肿瘤细胞；但手术不能延迟太久，以降低肿瘤进展或免疫逃逸的风险。

此外，该研究还强调了精准医学在肿瘤治疗中的重要性。通过精准识别转移性 TDLN 并进行定点清除，我们能够在最大限度保留机体免疫功能的同时，有效清除潜在的肿瘤转移灶。这种精准治疗策略不仅能够提高肿瘤治疗的效果，还能够减少不必要的手术创伤和术后并发症，提高患者的生活质量。

结语

在免疫治疗时代，深入理解 TDLN 的作用机制对于肿瘤治疗具有重要意义。刘联教授团队的研究成果不仅推动了肿瘤免疫学的发展，也为临床实践提供了新的指导方针。未来，随着对 TDLN 免疫微环境的进一步探索，我们期待能够开发出更加有效的肿瘤治疗策略，为患者带来更多的希望和可能性。通过不断优化治疗方案，我们有望在提高肿瘤患者生存率的同时，改善患者的生活质量，为肿瘤治疗领域带来新的突破。
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排版编辑：肿瘤资讯-HALO

参考文献

Xu Q, Chu J, Hu Q, et al. The role and clinical significance of tumor-draining lymph nodes in tumor progression and immunotherapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 : 104745