早期不可切除或拒绝手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，治疗选择较为有限。立体定向体部放疗（SBRT）虽已成为主要的局部治疗方式，但远处复发率依然较高，疗效提升面临诸多挑战。SBRT可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，具备“原位疫苗”潜力，而免疫检查点抑制剂（ICIs）有望进一步增强SBRT的抗肿瘤免疫效应，改善全身控制和生存结局。然而，免疫联合SBRT在这一人群中的真实获益与风险仍存较大争议，相关探索之路充满艰难与不确定性。
本文聚焦于KEYNOTE-867、SWOG/NRG S1914、PACIFIC-4（RTOG-3515 / NCT03833154）和I-SABR四项II/III期临床试验，梳理其研究设计、入组人群、干预措施、终点设置及主要结果或当前进展，剖析其异同与局限，力求为免疫联合SBRT治疗早期不可切除NSCLC的复杂探索现状提供全面解读。
研究分期、研究目标及研究状态
KEYNOTE-867 (NCT03924869)
III期，随机，双盲，安慰剂对照
目标：评估帕博利珠单抗联合SBRT相较于安慰剂联合SBRT是否能延长无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS)。
状态：已终止
SWOG/NRG S1914 (NCT04214262)
分期： III期，随机
目标： 比较在不适合手术的高危、早期NSCLC患者中，随机接受SBRT联合或不联合阿替利珠单抗治疗的总生存期 (OS)。
状态：进行中
PACIFIC-4 (NCT03833154)
分期： III期，随机，安慰剂对照，双盲，多中心（主要队列）。EGFRm队列为单臂、开放标签。
目标：（1）主要队列： 评估度伐利尤单抗联合标准SBRT对比安慰剂联合标准SBRT的疗效 (PFS)；（2） EGFRm队列： 评估奥希替尼在标准SBRT后的疗效（4年PFS）。
状态： 进行中
I-SABR (NCT03110978)
分期： II期，随机，开放标签
目标： 比较SABR单独治疗与SABR联合纳武利尤单抗（I-SABR）治疗早期或孤立性肺实质复发性无淋巴结转移NSCLC患者的疗效。
状态： 已完成
患者人群与入选标准
KEYNOTE-867 (NCT03924869)
目标人群： 不可切除的I期或II期NSCLC成年患者。
主要入选标准：
经组织学或细胞学诊断且既往未接受治疗的NSCLC。
因内科合并症或肿瘤解剖学上不可切除而医学上不适合手术，或患者决定接受SBRT作为根治性治疗而非手术。
东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态评分为0、1或2分
入组人数： 448例患者
SWOG/NRG S1914 (NCT04214262)
目标人群：“高危”、早期（I-IIA期或局限性T1-3N0M0 ≤7cm）NSCLC，医学上不适合手术或拒绝手术的患者。
“高危”定义 ：肿瘤直径 ≥ 2 cm （包括任何非实性、磨玻璃成分）或FDG PET/CT显示肿瘤SUVmax ≥ 6.2 或中分化、低分化或未分化组织学类型。
主要入选标准：
T1-3N0M0 NSCLC ≤7cm。
医学上不适合手术或拒绝手术。
Zubrod体能状态评分0-2分。
未接受过针对当前NSCLC的既往治疗。
分层因素： 部位（中央型vs.周围型）、大小（<4cm vs. ≥4cm）、Zubrod PS（0-1 vs. 2）
入组人数：417例。
PACIFIC-4(NCT03833154)
目标人群 (主要队列)：
不可切除的临床I/II期淋巴结阴性 (T1至T3N0M0) NSCLC患者。
计划接受标准SBRT作为根治性治疗。WHO/ECOG PS 0、1或2分。
经局部检测证实肿瘤携带EGFR突变 (EGFRm) 的患者被排除在主要队列之外。
目标人群 (EGFRm队列)：
携带两种已知对TKI敏感的常见EGFR突变（Ex19del, L858R）之一的早期不可切除T1至T3N0M0期NSCLC患者。
I-SABR(NCT03110978)
目标人群：
初治T1–3N0M0（IA-IB期），IIA期，或IIB期NSCLC患者。
或孤立性肺实质复发性NSCLC患者。
患者不适合手术或拒绝手术。
主要入选标准：
ECOG体能状态评分0-2分。
器官功能足以接受纳武利尤单抗治疗。
入组人数： 141例。
治疗方案
KEYNOTE-867 (NCT03924869)
试验组： 帕博利珠单抗200 mg 静脉输注 (IV)，每三周一次 (Q3W)，最多17个周期（约一年），联合SBRT。
对照组： 安慰剂 Q3W，最多17个周期，联合SBRT。
SBRT详情： 每三天一次，共三、四、五或八次分割；总剂量45-70 Gray，约两周内完成
SWOG/NRG S1914 (NCT04214262)
试验组 (A组)： 阿替利珠单抗 1200 mg IV Q3W，共8个周期。SBRT从第3周期开始（同步进行）。
对照组 (B组)： 单独标准SBRT治疗，于随机化后21天开始。
SBRT详情： 允许采用标准的3-5次分割或3-8次治疗的SBRT方案，生物有效剂量 (BED) ≥100 Gy。
PACIFIC-4(NCT03833154)
主要队列 (1:1随机)：
试验组： 度伐利尤单抗 1500mg IV Q4W（最多26个周期或约2年）+ 标准SBRT。
对照组： 安慰剂 IV Q4W + 标准SBRT。
EGFRm队列 (单臂，开放标签)：
标准SBRT后接受奥希替尼 80mg 口服 QD，最多36个月。奥希替尼在SBRT完成后7-14天内开始。
SBRT详情 (所有队列)： 标准SBRT，3、4、5或8次分割。
I-SABR(NCT03110978)
试验组 (I-SABR组)： SABR联合纳武利尤单抗。纳武利尤单抗剂量为每次480 mg，静脉输注，每4周一次，共4个周期。首次给药在SABR首次放疗的当天或之后36小时内。
对照组 (SABR组)： 单独接受SABR。
SABR详情：外周或选定的中央型病灶：4次分割，PTV 50 Gy，同步推量至GTV达60 Gy。其他中央型病灶：10次分割，PTV 70 Gy，同步推量至GTV达80 Gy。
终点指标
KEYNOTE-867 (NCT03924869)
主要终点： 无事件生存期 (EFS)。
关键次要终点： 总生存期 (OS) 和安全性。
SWOG/NRG S1914 (NCT04214262)
主要终点： 总生存期 (OS)。
次要终点： 无进展生存期 (PFS，研究者评估和BIRC评估)、远处/局部区域/局部失败率、毒性以及使用EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13评估的生活质量 (QoL)。
PACIFIC-4(NCT03833154)
主要队列：
主要终点： 无进展生存期 (PFS)。
关键次要终点： 总生存期 (OS)。
EGFRm队列：
主要终点： 4年无进展生存期 (PFS)。
关键次要终点： 安全性、OS、
I-SABR(NCT03110978)
主要终点： 4年无事件生存率 (EFS)。事件包括局部复发、区域复发、远处转移、第二原发肺癌或任何原因导致的死亡。
次要终点： 意向治疗（ITT）人群的EFS率，不良事件，总生存期（OS）。
疗效与安全性
KEYNOTE-867 (NCT03924869)
疗效：在预设的中期分析中，与安慰剂联合SBRT相比，帕博利珠单抗联合SBRT未能显示EFS或OS的改善。
安全性：与SBRT联合安慰剂相比，帕博利珠单抗联合SBRT导致了更高的不良事件 (AEs) 发生率，包括导致死亡的AEs
SWOG/NRG S1914 (NCT04214262)
疗效：截至分析时，阿替利珠单抗联合SBRT组和标准SBRT组OS和AS组的PFS均无显著差异（OS HR=1.15，p=0.63；PFS HR=1.35，p=0.16）。
安全性：阿替利珠单抗联合SBRT组≥3级不良事件发生率更高（12% vs 2%），包括21例3级、1例4级和1例5级（呼吸衰竭）事件。
PACIFIC-4(NCT03833154)
暂无
I-SABR(NCT03110978)
疗效：在中位随访33个月时，I-SABR组显著改善了4年EFS，从SABR组的53%提高到I-SABR组的77%。
符合方案集 (PP) 分析：风险比 (HR) 为0.38 (95% CI 0.19–0.75, P =0.006)。
意向治疗集 (ITT) 分析：风险比 (HR) 为0.42 (95% CI 0.22–0.80, P =0.008)。
安全性：
SABR相关：未发生≥3级不良事件。
I-SABR组：15.2%的患者出现了3级免疫相关不良事件；无≥3级肺炎。
小结
针对早期、不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，立体定向体部放疗（SBRT）已成为不适合手术患者的标准选择。然而，远处转移仍是SBRT面临的主要挑战。将免疫检查点抑制剂（ICIs）与SBRT相结合，旨在通过“原位疫苗”效应增强抗肿瘤免疫反应，从而改善局部控制并减少远处转移，最终提高生存率。
上述4项研究在设计、患者人群选择、免疫治疗药物、给药时机以及主要终点上存在差异，共同描绘了SBRT联合免疫治疗在早期NSCLC领域探索的复杂图景。I-SABR试验的积极结果与KEYNOTE-867的阴性结果形成了对比，SWOG/NRG S1914中期分析显示阿替利珠单抗联合SBRT与单独SBRT相比，在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面未观察到显著差异，但免疫联合组的高等级不良事件发生率更高，这提示疗效和安全性仍需进一步权衡。上述结果凸显了在该领域进一步研究的必要性，以明确最佳的联合策略和获益人群。
早期NSCLC的SBRT联合免疫治疗领域充满机遇与挑战。未来的研究方向和发展趋势可能包括精准的患者选择、优化免疫治疗药物与时机、SBRT分割方案、剂量或照射技术以及特定患者人群的探索等。尽管KEYNOTE-867的终止带来了一些不确定性，且SWOG S1914目前结果未显示联合免疫治疗的显著获益，但I-SABR试验的积极信号以及PACIFIC-4等大型III期临床试验的持续推进，表明SBRT联合免疫治疗在早期不可切除NSCLC领域仍具有探索和优化的潜力，未来研究有望进一步明确其临床价值。
1.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-immuno-oncology-congress-2024/stereotactic-body-radiotherapy-sbrt-with-pembrolizumab-pembro-for-unresected-stage-i-ii-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-the-randomized-dou
2.https://www.dana-farber.org/clinical-trials/19-361
3.https://trials.cancervic.org.au/details/feed-cta-trial552
4.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS8607
5.https://d32wbias3z7pxg.cloudfront.net/meeting/327/abstract/pdf/327-16383-253189.pdf
6.Chang JY, Lin SH, Dong W, Liao Z, Gandhi SJ, Gay CM, Zhang J, Chun SG, Elamin YY, Fossella FV, Blumenschein G, Cascone T, Le X, Pozadzides JV, Tsao A, Verma V, Welsh JW, Chen AB, Altan M, Mehran RJ, Vaporciyan AA, Swisher SG, Balter PA, Fujimoto J, Wistuba II, Feng L, Lee JJ, Heymach JV. Stereotactic ablative radiotherapy with or without immunotherapy for early-stage or isolated lung parenchymal recurrent node-negative non-small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):871-881. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01384-3. Epub 2023 Jul 18. Erratum in: Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):850. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01852-4. PMID: 37478883; PMCID: PMC10529504.
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