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Asciminib联合TKIs突破多线耐药CML治疗困境：Ⅰ期研究揭示剂量优化与疗效潜力

04月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，由美国MD安德森癌症中心Jorge E. Cortes教授等Leukemia（IF: 12.3）发表了Asciminib联合伊马替尼（Imatinib, IMA）、尼洛替尼（Nilotinib, NIL）或达沙替尼（Dasatinib, DAS）治疗慢性期/加速期慢性髓性白血病（CML）患者的1期研究最终结果。该研究首次证实，特异性靶向BCR::ABL1肉豆蔻酰口袋的STAMP抑制剂Asciminib（ASC）与TKIs联用，可克服CML患者的耐药难题。

CML治疗困境与STAMP抑制剂的突破

慢性髓系白血病（CML）是首个被靶向药物显著改善预后的血液恶性肿瘤，BCR::ABL1融合基因驱动的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）使患者长期生存率接近正常人群。然而，约25%的临床试验患者和24%的真实世界患者因耐药或毒性反应终止治疗，其中T315I等突变导致疾病进展风险显著升高。此外，频繁更换TKI（尤其是因耐药转换）会降低缓解概率，增加疾病进展风险，最终影响生存结局。

针对这一难题，全球首个靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的新型抑制剂Asciminib应运而生。其独特机制可克服多数ATP结合位点突变（包括T315I）的耐药性，且与ATP竞争性TKIs联用具有协同抗白血病活性。目前，Asciminib已在全球60多个国家和地区获批用于经治CML患者，并逐步扩展至一线治疗领域。

ASC4MORE研究背景与Ⅰ期试验设计

基于前期研究提示的联合治疗潜力，研究者启动了ASC4MORE研究（NCT03578367），旨在探索Asciminib联合伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼在难治性CML患者中的疗效与安全性。

该研究纳入83例慢性期/加速期CML患者，中位年龄53-57岁，既往接受≥2种TKI治疗或携带T315I突变且接受≥1种TKI治疗。

ASC+NIL组（n=26）：尼洛替尼300mg bid联合Asciminib 20/40mg bid
ASC+IMA组（n=25）：伊马替尼400mg qd联合Asciminib 40mg bid或40/60/80mg qd
ASC+DAS组（n=32）：达沙替尼100mg qd联合Asciminib 40mg bid或80/160mg qd

主要终点为确定最大耐受剂量（MTD）和推荐扩展剂量（RDE）；次要终点包括安全性、耐受性及分子学缓解率（MMR）。

Asciminib联合TKI治疗多线耐药CML的I期研究核心发现

剂量优化

ASC+IMA组的最大耐受剂量（MTD）为Asciminib 60mg QD联合伊马替尼400mg QD，而ASC+NIL和ASC+DAS组未达MTD；推荐扩展剂量（RDE）分别为Asciminib 40～60mg QD（联合IMA）、40mg BID（联合NIL）及80mg QD（联合DAS）。

疗效结果

总体MMR率：ASC+IMA组（55.0%）和ASC+DAS组（57.7%）显著高于ASC+NIL组（36.4%），与Asciminib单药疗效（42.7%）相当，但联合组患者基线治疗负担更重。

图1 筛选时未达完全缓解（MMR）的患者在各时间点的MMR情况

缓解速度：首次MMR中位时间为20.1～22.1周，提示快速起效。

长期缓解：61.5%～80.0%患者实现BCR::ABL1≤1%，联合治疗可能延缓耐药。

安全性结果

图2 任一治疗组中发生率 ≥30% 的治疗期间出现的各等级不良事件

动脉闭塞事件（AOEs）：ASC+NIL组发生率最高（11.5%），显著高于单药（5.1%～8.7%），提示需警惕尼洛替尼心血管风险。

胰腺炎：ASC+IMA组发生率为12.0%，其他组未见类似事件。

剂量调整：65.4%～68.8%患者因血小板减少、胸腔积液等需调整剂量。

ASC4MORE研究的启示与未来方向

ASC4MORE研究的延伸分析显示，Asciminib联合伊马替尼在96周时BCR::ABL1≤0.0032%的深度分子学缓解率显著高于持续伊马替尼单药或转换尼洛替尼组，且早期MMR率更具优势。然而，当前Ⅰ期研究存在以下局限性：比如，无法直接比较联合与单药疗效差异；亚组分析（如T315I突变患者）证据不足。

未来研究方向可聚焦在优化剂量策略，探索低剂量ATP竞争性TKI（如达沙替尼40mg/d）与Asciminib联用的安全性；另外也需要聚焦在靶向耐药突变。基于分子标志物（如BCR::ABL1突变谱）制定个体化联合方案也是未来探索方向。

参考文献

Jorge E. Cortes, Fabian Lang, Delphine Rea, et al. Asciminib in combination with imatinib, nilotinib, or dasatinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic or accelerated phase: phase 1 study final results. Leukemia © The Author(s) 2025.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

04月30日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

慢性髓系白血病（CML）是首个被靶向药物显著改善预后的血液恶性肿瘤