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HER2 40年：伴随诊断检测的发展与展望

04月27日

来源：王一树

HER2作为治疗靶点的发现已经40年。从乳腺癌，到泛瘤种，从高表达，到低表达极低表达。

在这个过程中，其检测方法也在不断进阶。一篇Natrue review做了汇总，其中认为现有的IHC敏感度与一致性较低，新技术平台不断发展包括QIF, RNA, AI, digital scoring，同时需要对于HER2低表达极低表达的新决策（基于Enhertu获批）。探讨精准HER2检测对指导癌症治疗和改善患者预后的重要性。

HER2检测的发展历程

1984年，Erbb2基因被发现，随后其编码的HER2蛋白成为潜在治疗靶点。1998年，曲妥珠单抗问世，与之配套的HercepTest也获批。但免疫组化（IHC）检测HER2存在局限性，如动态范围窄、受多种因素影响、主观性强等。因此，荧光原位杂交（FISH）、显色原位杂交（CISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）等检测方法相继发展起来。

HER2检测的临床指南

乳腺癌：美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）多次更新HER2检测指南，建立了以IHC为初筛、FISH检测IHC 2+样本的流程。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和英国病理学家小组的指南也有相关规定，且均认可HER2低表达类别。

其他实体瘤：不同实体瘤的HER2检测和阳性判定标准各异。例如，胃食管腺癌依据ToGA试验结果确定了HER2阳性标准；结直肠癌的HER2检测标准存在争议；子宫癌的HER2检测缺乏标准化系统；非小细胞肺癌中HER2改变的临床意义复杂，目前不推荐使用IHC检测HER2蛋白表达。

HER2低表达癌症的检测挑战

HER2低表达癌症因T-DXd的成功而受到关注，但现有HER2 IHC检测方法难以准确区分低表达和无表达状态，不同实验室和病理学家之间的评分一致性差。目前缺乏针对HER2低表达癌症的可靠检测方法和标准，这给临床决策带来困难。

新兴的HER2检测和定量方法

标准化HER2 IHC：自动染色仪和校准标准有助于提高染色一致性，但图像判读仍存在主观性问题。

HER2 IHC图像的定量分析：定量图像分析（QIA）技术不断发展，深度学习定量连续评分（QCS）方法可更客观地量化HER2表达，但临床应用面临组织处理和数字化过程标准化的挑战。

定量免疫荧光：定量免疫荧光（QIF）可对HER2表达进行客观空间测量，高灵敏度HER2（HS-HER2）QIF检测在乳腺癌和非小细胞肺癌等多种癌症中显示出应用潜力。

HER2低表达RNA分析：多种RNA表达分析方法，如RT-PCR、PAM50、RNAscope等，可用于评估HER2表达，但与HER2蛋白表达的相关性仍需进一步研究。