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李文瑜教授：真实世界中，以泽布替尼为基础的方案治疗新诊断MYC/BCL2双表达DLBCL患者兼具疗效和安全性

05月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的病理类型，国内外临床诊疗指南和共识均推荐R-CHOP方案作为DLBCL的标准一线免疫化疗方案。而MYC/BCL2双表达是DLBCL预后相对较差的病理特征，经R-CHOP治疗后仍有较高比例的难治性病例和早期复发病例。既往研究结果显示，BTK抑制剂可能改善双表达DLBCL患者的预后，而泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，对结构进行了优化，使得药物对BTK的抑制更完全和持久，同时对BTK的抑制也更为精准，脱靶效应更低，从而减少、减轻了药物相关的不良反应，提高了安全性。基于此，本文特邀广东省人民医院肿瘤医院李文瑜教授对一项以泽布替尼为基础的方案治疗新诊断MYC/BCL2双表达DLBCL患者的真实世界研究（已发表于Blood杂志）进行了解析与点评，详情如下。

研究背景

DLBCL患者中，同时表达MYC（≥40%）和BCL2（≥50%）的患者被称为双表达淋巴瘤（DEL），这类患者通常对传统一线治疗反应不佳，预后不良。泽布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在改善治疗结果方面显示出潜力。本研究旨在评估泽布替尼方案在DEL患者中的疗效。

研究目的

本多中心真实世界研究旨在评估泽布替尼方案在DEL患者中的疗效和安全性。

研究方法

本研究为回顾性多中心真实世界研究，共纳入46例新诊断的DEL患者，这些患者均接受了泽布替尼方案治疗。研究收集并分析了患者的基线特征、治疗模式以及真实世界结果，包括最佳完全缓解率（CRR）、最佳总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。采用单因素分析评估各种预后因素对治疗结果的影响。

研究结果

本研究共纳入来自两家医疗中心的46例患者，其中男性22例（47.83%），中位年龄为57.8岁。大多数患者为未特指的DEL（DEL NOS），除一例患者由小淋巴细胞性淋巴瘤转化而来，另一例为EB病毒阳性。9例患者（19.57%）存在大包块（>5cm），17例患者有B症状。84.78%的患者有结外受累：15.22%无结外受累，54.35%有一个结外受累，30.43%有两个或更多结外受累。仅1例患者有骨髓受累。21例患者（45.65%）乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。根据Hans分子分型算法，78.26%（36例）的患者为非生发中心B细胞亚型（non-GCB）。免疫组化显示，17.39%（8例）的患者为CD5阳性。

在治疗方案方面，82.61%（38/46）的患者接受了一线治疗，17.39%（8/46）接受了两线或以上治疗。8.70%（4/46）的患者接受了自体造血干细胞移植，6.52%（3/46）接受了放疗，10.87%（5/46）接受了中枢神经系统预防治疗。大多数患者（60.87%，28/46）接受了R-CHOP或R-CDOP化疗方案，少数患者接受了强化化疗（2.17%，1/46）或减低强度化疗（17.39%，8/46）。此外，17.39%（8/46）的患者接受了来那度胺治疗，所有患者均接受了泽布替尼治疗，其中41.3%（19/46）的患者继续接受泽布替尼维持治疗。

最佳CRR为73.90%（95%CI，58.90%-85.70%），最佳ORR为95.70%（95%CI，85.20%-99.50%）。在中位随访24个月时，3年PFS率为86.27%（95%CI，75.37%-98.75%），3年OS率为89.79%（95%CI，78.40%-100%）。单因素分析显示，结外受累、大包块、LDH水平升高、非GCB亚型和CD5阳性均未显著影响完全缓解率。此外，泽布替尼的加入克服了这些常见不良预后因素的负面影响。泽布替尼维持治疗与非维持治疗相比，在PFS方面无差异（P=0.73）。

在安全性方面，3/4级不良事件主要为血液学毒性，均可控，包括发热性中性粒细胞减少症（16.2%）、中性粒细胞减少症（49.2%）、贫血（12.3%）和血小板减少症（8.2%）。未报告房颤、肿瘤溶解综合征或出血病例。无患者因毒性终止治疗，也无治疗相关死亡。

结论

泽布替尼方案在新诊断DEL患者中显示出较高的ORR。结外受累并未影响CRR，表明泽布替尼的加入有效缓解了如CD5阳性等不良预后因素的负面影响。但泽布替尼维持治疗可能并非必要。这些发现表明，泽布替尼是这一患者群体一线治疗的有前景的组成部分，且耐受性良好。

专家点评

李文瑜教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。
开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。积极申请科研课题，已经申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇

在临床上，DEL患者检出率在30%~40%之间，且MYC/BCL2双表达的患者往往具备一些预后差的临床病理特征，经R-CHOP治疗后仍有较高比例的难治性病例和早期复发病例，远期生存显著差于非双表达的患者。因此，探索对MYC/BCL2双表达患者有效且相对安全的新型药物组合的治疗方案是临床急需解决的难题。

泽布替尼是我国自主知识产权的口服BTK选择性小分子抑制剂，通过与BTK结合抑制BTK磷酸化，从而阻断B细胞受体（BCR）信号通路和下游多条信号通路，发挥抗肿瘤作用。已有研究初步显示，泽布替尼在MYC/BCL2双表达的复发或难治DLBCL患者中，具有较长的OS（10个月 vs 7个月）。在标准一线R-CHOP方案治疗中加入泽布替尼可以使结外受累DLBCL患者在早期达到有效缓解，并且不会显著增加毒性。

结合本研究结果，泽布替尼在新诊断的MYC/BCL2双表达DLBCL患者中展现了显著的临床疗效和良好的安全性。研究表明，泽布替尼的加入不仅显著提高了患者的CRR和ORR，还有效改善了患者的长期生存指标，如3年PFS率和OS率。此外，泽布替尼对常见不良预后因素（如结外受累、大包块、LDH水平升高、非GCB亚型和CD5阳性）的负面影响具有显著的缓解作用，这表明其在改善患者预后方面具有独特优势。

总体而言，本研究为泽布替尼在新诊断的MYC/BCL2双表达DLBCL患者中的应用提供了有力的临床证据。泽布替尼的加入不仅显著改善了患者的短期和长期治疗效果，还显示出良好的耐受性，这对于提高患者的生存率和生活质量具有重要意义。未来的研究可以进一步探索泽布替尼与其他新型药物的联合应用，以期为这一高危患者群体提供更有效的治疗方案。

参考文献

Lu B, Zhou J, Liu F, et al. Treatment Outcomes of Zanubrutinib-Based Regimen in Newly Diagnosed Patients with MYC/BCL2 Double-Expressor Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Retrospective Multicenter Real-World Study[J]. Blood, 2024, 144: 6517.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-jj

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