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李文瑜教授：泽布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤方案在继发性中枢神经系统淋巴瘤治疗中具有显著疗效

04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

继发中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）的发生率约为5%，预后极差，远期生存不容乐观且目前尚无推荐标准治疗方案。目前关于SCNSL的治疗主要参考原发中枢神经淋巴瘤，强免疫化疗方案后行ASCT巩固治疗，治疗毒性大且仅能为部分患者带来有限的疗效。BTK抑制剂等新药在B细胞淋巴瘤中显示出较好的疗效且能透过血脑屏障，其中泽布替尼作为第二代BTK抑制剂，其脑脊液浓度和IC50比值相对较高，因此基于泽布替尼的联合方案或可进一步提高SCNSL患者临床治疗疗效。基于此，本文特邀广东省人民医院肿瘤医院李文瑜教授对一项泽布替尼联合方案治疗继发性中枢神经系统淋巴瘤的多中心2期研究进行深入解析与点评，详情如下。

研究背景

继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中约占5%，预后较差。此前，在2022年美国血液学会（ASH）会议上，报告了泽布替尼（第二代BTK抑制剂）联合利妥昔单抗和大剂量甲氨蝶呤在SCNSL的2期试验（NCT05398224）中显示出良好的疗效和安全性。本报告呈现了更长时间随访和更多患者入组后的更新结果，包括临床和分子特征的亚组分析。

研究方法

DLBCL患者若出现中枢神经系统（CNS）受累则符合入组条件。治疗方案为泽布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤，作为诱导治疗进行六个14天周期。对于年龄≤65岁的患者，将进行自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。所有患者在诱导治疗或ASCT后接受泽布替尼持续维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。主要研究终点为1年无进展生存（PFS），次要终点包括缓解率、总生存期（OS）和毒性。在初次诊断时收集肿瘤样本，对16个样本进行全外显子测序，对14个样本进行批量RNA测序。采用对数秩检验比较生存分布。

研究结果

截至2024年7月28日，共入组21例患者。中位年龄为62岁（范围33~72岁），其中8例为男性。中位ECOG评分为2（1分：3例，2分：10例，3分：8例）。从初次诊断到CNS复发的中位时间为1.8年（范围0.2~15.0年）。13例患者为孤立性CNS疾病，8例患者同时存在CNS和系统性疾病。17例患者有实质疾病，4例有额外的脑脊液受累，2例有脊髓疾病。

在中位随访15.1个月后，12例患者出现疾病进展（其中6例死亡），9例仍在接受治疗。14例患者完成了6个周期的诱导治疗，其中3例接受了ASCT。共19例患者可评估。在11例孤立性CNS疾病的患者中，7例达到完全缓解（CR），1例达到部分缓解（PR），3例出现CNS疾病进展（PD）。在8例同时存在CNS和系统性疾病的患者中，2例早期出现CNS PD，3例在CNS和系统性疾病中均达到CR，3例出现CNS或系统性PR。14例患者（73.7%）达到总体客观缓解率（ORR），其中10例（52.6%）达到CR，4例（21.1%）达到PR。中位PFS为12.2个月，中位OS尚未达到。1年PFS率和OS率分别为54.3%和75.0%。安全性与先前报告一致。3/4级事件仅在3例患者中观察到（1例4级血小板减少症，1例3级泌尿系感染，1例3级贫血）。

使用Lymph2Cx分类器在14例患者中确定了细胞起源（COO）（ABC：9例，GCB：2例，未分类：3例），并使用LymphGen工具在16例患者中预测了遗传亚型（MCD：2例，ST2：3例，EZB：1例，BN2：1例，EZB/A53：1例，其他：8例）。在16例患者中检测到9例（L265P：7例，非L265P：2例）存在MYD88突变。在16例患者中检测到5例存在CD79b突变。PFS的亚组分析显示，在不同的临床亚组（CNS复发是否在1年内，P=0.16；孤立性CNS复发或伴有系统性复发，P=0.46）之间没有统计学上的显著差异。在COO亚组和遗传亚组中，PFS也没有观察到显著差异（P=0.54和P=0.88）。MYD88和CD79b突变状态与PFS无关联（P=0.48和P=0.37）。

研究结论

这些更新结果进一步证实了泽布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤治疗SCNSL患者的疗效和耐受性。本研究还强调了SCNSL的遗传异质性，值得注意的是，大多数亚组（包括GCB亚型和其他非MCD遗传亚型）都观察到了治疗效果。

专家点评

李文瑜教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。
开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。积极申请科研课题，已经申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇

SCNSL是指在有系统性淋巴瘤的基础上存在中枢侵犯。对于SCNSL的治疗，血脑屏障透过率是药物疗效最重要的衡量指标。BTK抑制剂是小分子药物容易穿透血脑屏障，对中枢神经系统肿瘤治疗效果较好，为BTK抑制剂在PCNSL中的应用提供了理论基础。新一代BTK抑制剂泽布替尼具有较高的血脑屏障透过率42.7%。有研究表明，伴CNS累及的DLBCL患者接受含泽布替尼的治疗方案, 总缓解率为81.8%, CR率为72.7%。

在本研究中，泽布替尼联合利妥昔单抗和甲氨蝶呤的方案在治疗SCNSL患者中展现了显著的临床疗效和良好的耐受性。研究结果显示，中位随访15.1个月后，ORR达到73.7%，中位PFS为12.2个月，中位OS尚未达到，1年PFS率和OS率分别为54.3%和75.0%。这些数据表明，该联合方案能够为SCNSL患者带来较持久的疾病控制和生存获益。

此外，研究还对患者的临床和分子特征进行了亚组分析。结果显示，在不同的临床亚组（如CNS复发是否在1年内、孤立性CNS复发或伴有系统性复发）之间，PFS没有统计学上的显著差异。在细胞起源亚组和遗传亚组中，PFS同样没有观察到显著差异。MYD88和CD79b突变状态与PFS也无相关性。这表明泽布替尼联合方案在不同亚型的SCNSL患者中均具有一定的疗效，为临床治疗提供了更广泛的选择。

总体而言，SCNSL的治疗一直面临挑战，尤其是如何有效穿透血脑屏障并实现持久的疾病控制。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，凭借其较高的血脑屏障透过率，在治疗SCNSL中显示出显著的潜力。本研究的更新结果进一步证实了泽布替尼联合方案的疗效和安全性，为SCNSL患者提供了一种新的治疗选择。未来的研究可以进一步探索泽布替尼与其他药物的联合应用，以及在不同亚型和风险分层患者中的具体作用机制和最佳应用策略。

参考文献

Deng L, He T, Tang Y, et al. Updated Results from a Multicenter, Phase II Study of Zanubrutinib in Combination with Rituximab and Methotrexate, Followed By Zanubrutinib Maintenance in Patients with Secondary Central Nervous System Lymphoma[J]. Blood, 2024, 144: 1735.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-momo

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