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【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第15期）｜赵万红教授：IsaKRd诱导助力TE-NDMM实现深度缓解，MRD阴性率为63%

2025年05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（TE-NDMM）患者中，自体造血干细胞移植（ASCT）前的四药联合诱导方案已是标准治疗，然而在四联诱导后是否进行早期ASCT仍然是一个有争议的话题，因此需要采用风险适应性治疗策略来确定四联诱导后进行早期ASCT的实用性。此外基于诱导治疗反应调整治疗强度的数据仍然缺乏。基于此，法国多发性骨髓瘤协作组（IFM）开展了一项艾沙妥昔单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（IsaKRd）方案诱导后以微小残留病灶（MRD）为指导的巩固和维持研究（IFM2020-02-MIDAS）。【肿瘤资讯】特别邀请到西安交通大学第二附属医院（西北医院）赵万红教授，详细解读Blood杂志公布的该研究最新结果。

【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第15期）｜赵万红教授：IsaKRd诱导助力TE-NDMM实现深度缓解，MRD阴性率为63% v3376.png

研究方案与设计

研究目的：旨在评估IsaKRd诱导治疗后基于MRD的巩固和维持策略。

研究类型：在法国和比利时的72个中心开展的随机、开放标签、活性对照、平行分组、III期试验。

纳入患者：TE-NDMM（肌酐清除率≥40 mL/min/1.73 m²）。

研究分组：如下图

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图1. 研究设计图

IsaKRd：艾沙妥昔单抗（10 mg/kg；第1周期每周一次，然后每两周一次）；卡非佐米（20/56 mg/m²，d1、8、15）；来那度胺（25 mg qd，d1-21）和地塞米松（每周40 mg）。28天/疗程，共计6个疗程；3个疗程后进行干细胞采集，此后根据MRD阳性或阴性进行分层随机，接受风险适应性的巩固和维持治疗。

结局指标：

主要终点：1）比较高剂量化疗+ASCT与IsaKRd诱导队列维持治疗前的MRD阴性率（10⁻⁶）；2）串联ASCT与单次ASCT队列维持治疗前的MRD阴性率（10⁻⁵）。

次要终点： 诱导治疗后的MRD、根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估的缓解率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、持续MRD阴性以及患者报告结局（针对C和D队列）。

研究结果与分析

基线特征

2021年12月至2023年7月，72个中心共有791例患者入组。人口统计学和基线疾病特征总结见表1。入组患者中，ISS III期13%，R-ISS III期5%。

表1. 人口统计学和基线疾病特征微信截图_20250424111036.png

干细胞采集

在开始IsaKRd诱导治疗的791例患者中，99%的患者至少进行了一次干细胞单采，中位采集7×10⁶ CD34+细胞/kg。其中94%的患者收集的外周血干细胞（PSCs）足以支持进串联移植，而3%患者的细胞数量仅够进行一次移植。

有效性

1）缓解率（图2）

意向性治疗（ITT）集：最佳总缓解率（ORR）为95%，≥非常好的部分缓解（≥VGPR）率为92%（图1）。随着用药周期增加，缓解进一步加深：在完成4个周期的IsaKRD后，668例患者（84.4%）达到≥VGPR，而在完成6个周期后，这一比例上升到92%。完全缓解/接近完全缓解（CR/nCR）率为64%~66%。

按方案（PP）集：诱导治疗后的ORR为99%，≥VGPR率为96%。CR/nCR率为69%~71%。

2）MRD阴性率（图3）

ITT人群中，诱导后MRD阴性率为63%（10⁻⁵）和47%（10⁻⁶）；

PP集中，MRD阴性率分别为66%（10⁻⁵）和50%（10⁻⁶）。

图2. 诱导后的反应率

图3. MRD阴性率

根据ISS分期和细胞遗传学亚组，MRD阴性率有所不同。

诱导治疗后达到MRD阴性的患者比例在ISS I期、II期和III期分别为59%、66%和69%；在R-ISS I期、II期和III期分别为58%、65%和70%；在R2-ISS I期、II期、III期和IV期分别为61%、62%、64%和72%。

根据初始细胞遗传学风险，诱导治疗后的MRD阴性率在细胞遗传学标危和高危没有差异，标准风险患者为63%，高危患者为62%。而根据细胞遗传学异常的特定类型，MRD阴性率有所不同。t（4；14）患者达到MRD阴性的比例为81%，而del（17p）患者为48%，t（11；14）患者为40%。细胞遗传学异常t（11；14）、t（4；14）、t（14；16）和del（17p与MRD阴性相关的p值具有统计学意义。

安全性

本研究诱导阶段显示出良好的安全性和耐受性，特别是周围神经病变和心脏事件的发生率较低，＞2级AE发生率仅1%。常见不良事件以及特别关注的不良事件（总结见表2）。

表2. 常见不良事件以及特别关注的不良事件微信截图_20250424111447.png

总结

IsaKRd诱导治疗在TE-NDMM患者中，于10⁻⁵和10⁻⁶灵敏度水平上均实现了极高的MRD阴性率，处于当前所报道相关数据的领先水平。在患者耐受性良好的情况下，更长时间（6个周期）的诱导治疗可能更有益。初始细胞遗传学风险，标危患者（63%）与高危患者（62%）诱导治疗后的MRD阴性率没有差异。然而特定高危异常的类型存在显著差异，值得进一步探索。本方案在诱导阶段显示出良好的安全性和耐受性，尤其是周围神经病变和心脏事件的发生率较低。每周一次的卡非佐米给药时间可能有助于降低心脏事件的发生率。IsaKRd诱导治疗后，患者能够成功采集到足够数量的CD34+干细胞，为后续的自体干细胞移植提供了保障。早期结果显示的有效性与安全性，为后续干细胞移植及长期随访观察奠定基础。

专家点评

赵万红

医学博士、主任医师、研究生导师、血液科主任

现任陕西省医师协会血液学分会副会长
陕西省抗癌协会血液肿瘤分会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞及细胞治疗专委会委员
陕西省抗癌协会造血干细胞移植分会第一二届副主任委员
曾主持国科金及省自然重大科研项目，第一作者在JCO/JHO/BLOOD 等杂志发表研究论文

赵万红教授：在ASCT背景下，四联疗法在TE-NDMM取得了显著成果。2024年改善TE-NDMM患者预后的关键挑战之一是制定风险适应性治疗策略。治疗方案通常可以根据患者的初始风险（R2-ISS评分）或诱导治疗后的缓解深度进行调整，其中MRD是评估缓解深度最敏感的工具。本研究选择了基于治疗反应的调整方法，旨在根据六个周期的IsaKRD诱导治疗后的MRD状态来调整治疗方案。

研究结果证实，6周期的IsaKRD诱导治疗在10⁻⁵和10⁻⁶的敏感性水平下，均能获得迄今为止同类研究中最高的MRD阴性率（见表3）。具体而言，10⁻⁵水平的MRD阴性率为63%，而使用含硼替佐米的四联疗法的CASSIOPEIA（DVTd）、GRIFFIN（DVRd）和GMMG HD7（IsaVRd）试验的MRD阴性率分别为35%、22%和50%（非头对头比较）。对于含卡非佐米的四联疗法，IFM2018-04（DKRd）、MASTER（DKRd）和EMN24 IsKia（IsaKRd）试验（均包含4个诱导周期），MRD阴性率（10⁻⁵敏感度）分别为42%、37%和45%，值得注意的是，当关注10⁻⁶敏感性阈值时，在EMN24 IsKia试验中，经过4个周期的IsaKRd治疗后，MRD阴性率为27%，而在MIDAS试验中，经过6个周期的治疗后达到了47%。总体而言，这些数据间接支持了在患者耐受的情况下，使用卡非佐米替代硼替佐米，并在初始治疗时采用6个周期而非仅4个周期的治疗方案。

表3. 针对TE-NDMM）患者研究中，意向治疗（ITT）人群中诱导治疗后MRD阴性率的间接比较

另一方面，即使大多数患者达到了VGPR，但由于抗CD38单克隆抗体检测结果呈阳性，CR率仍然可能较低。在本研究中，Hydrashift检测（排除CD38检测干扰）并非强制要求，因此研究人员根据NCI标准和GMMG HD7试验的方法评估了“接近完全缓解（nCR）”。结果显示，在ITT人群中，64%~66%的患者在诱导治疗后达到了CR/nCR，而在PP人群中，这一比例为69%~71%。这些结果与GMMG HD7试验中IsaVRD组41%的CR/nCR率相比更为优异。因此在抗CD38单抗为基础的治疗时代，IMWG反应标准不再完全反映达到CR的实际情况。通过电泳检测到的循环IgG CD38抗体可能会被误解读为残留疾病，从而导致对真实CR率的低估。

IsaKRd在包含抗CD38抗体的四联疗法中显示出疗效，包括高危患者，与DKRd等其他四联疗法的结果一致。有趣的是，无论使用ISS、R-ISS、R2-ISS、IFM LP评分还是IMS/IMWG HRMM定义，MRD阴性率在标危和高危亚组间均无显著差异。因此，诱导治疗后的MRD状态似乎与初始细胞遗传学风险并不一致。然而，根据细胞遗传学异常的类型，MRD阴性率存在显著差异；携带t（4；14）的患者在诱导结束时达到MRD阴性的比例为81%，而del（17p）和t（11；14）患者的这一比例分别为48%和40%。需要更长随访来更好地解读在不同细胞遗传学异常患者中达到MRD阴性的意义。

IsaKRd治疗未出现新的安全信号，且死亡率低（<1%）。与KRd单药或其他联合抗CD38抗体的方案以及CASSIOPEIA和PERSEUS等标准治疗方案相比，IsaKRd的安全性特征更为有利，尤其是周围神经病变的发生率较低。此外，每周一次的卡非佐米给药方案可能有助于减少心脏事件的发生。

在接受IsaKRd诱导治疗的患者中成功收集了大量外周血干细胞，这进一步支持了在ASCT背景下使用IsaKRd方案的可行性。使用普乐沙福可以促进干细胞的采集以备计划进行串联移植。

总之，MIDAS研究展示了IsaKRd令人鼓舞的深度缓解率，IsaKRd方案作为诱导治疗可使TE-NDMM患者获得至今所有文献报道中最高的移植前MRD（10⁻⁵）阴性率63%。且标危和高危细胞遗传学亚组没有明显差异。此外IsaKRD方案在显著提升深度缓解的同时，展现出良好的安全性。这种疗效获益与安全性风险之间的优化平衡，为后续造血干细胞移植及长期随访观察奠定基础，期待更长时间的随访数据，并对未来风险适应性的巩固维持治疗提供治疗参考。

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参考文献

[1] Aurore Perrot, Cyrille Touzeau, Jerome Lambert et al. Isatuximab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone Induction in Newly Diagnosed Myeloma: Analysis of the MIDAS Trial [J]. Blood. 2025 Jan 22:blood.2024026230.
[2] 2024 IMS OA54

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-kk