今天下午（4月19日）在济南召开的2025 CSCO指南会上重磅发布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2025》，其中METex14跳突NSCLC治疗推荐也有重要更新[1]，为这类患者的个体化治疗提供了新的视角和指导，卡马替尼治疗IV期METex14跳跃突变NSCLC获I级推荐。基于此，【肿瘤资讯】特邀上海市东方医院周斐教授和中国医学科学院肿瘤医院段建春教授对相应更新内容进行深度点评。
2025 CSCO NSCLC指南重磅发布
卡马替尼获I级推荐
2025 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南[1]中，卡马替尼治疗IV期METex14跳跃突变NSCLC获I级推荐，相较于2024版在推荐等级上实现全面升级。
高度一致稳定的临床获益助力卡马替尼成为MET抑制剂新标杆
周斐教授：靶向治疗是目前METex14跳突NSCLC治疗的重要手段，此前CSCO非小细胞肺癌诊疗指南对这类患者的优先推荐MET抑制剂。在2025 CSCO指南中，我们非常欣喜的看到卡马替尼“升级”至I级推荐，这不仅为该类患者的临床治疗带来了更多的选择，更反映了卡马替尼卓越稳健的循证医学证据获得了国内专家的一致认可。
良好的临床前及药代动力学特性，快速起效强效透脑。卡马替尼（INCB28060）是一种口服高选择性、ATP竞争性、c-MET受体酪氨酸激酶抑制剂，其分子结构经过优化设计，能够特异性靶向结合c-MET激酶结构域，实现对MET信号通路的精准调控，在Ba/F3细胞系中观察到卡马替尼的半数抑制浓度（IC50）为0.6nM， 在同类药物中处于较低水平[2-3]。I期药代动力学研究[4]中单次或多次卡马替尼给药后达峰时间为1-2小时，达峰浓度为3600-3780ng/ml，提示卡马替尼能快速起效，发挥抗肿瘤治疗作用。此外，卡马替尼独特的理化性质使其具备优异的中枢神经系统穿透能力，Kpuu,CSF值介于0.34至0.89之间，并作为P-gp抑制剂，可有效阻止药物被外排，从而在颅内维持较高的有效药物浓度[5]，这一特性为晚期METex14跳突肺癌伴脑转移患者提供了全新的治疗希望。
卓越确切的系统及颅内疗效是靶向治疗获益的基石。在全球、II期、多中心GEOMETRY mono-1研究[6]中，一线队列（n=60）客观缓解率（ORR）达68.3%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，在中位随访时间46.4个月，中位无进展生存期（mPFS）达12.5个月，中位总生存期（mOS）达21.4个月；在中国开展的一项桥接注册临床试验GeoMETry-C研究[7]进一步显示，卡马替尼一线治疗中国人群的疗效与全球人群相似。脑转移是晚期NSCLC尤为关注的患者人群，GeoMETry mono-1研究METex14跳突队列共入组了28例基线有可评估颅内靶病灶的患者（包括13例既往接受过颅内放疗和15例未接受过颅内放疗），结果显示颅内完全缓解（iCR）为32%，颅内客观缓解率（iORR）为57%。在既往未接受过脑部放疗的患者中，iCR为33%，iORR为67%，这表明无论脑转移患者是否接受过局部放疗，卡马替尼均有优异的颅内病灶缓解率，而在GeoMETry-C研究的初治队列入组的脑转移患者iCR高达50%，颅内疾病控制率（iDCR）为100%，以上数据提示卡马替尼对METex14跳突NSCLC有卓越的系统和颅内疗效。此外，患者报告结局（PRO）研究[8]补充验证了卡马替尼的临床疗效，在接受卡马替尼治疗后的第7周患者咳嗽症状显著改善，在后续随访观察中，尤其在达到临床CR或PR的患者中，QLQ-LC13症状在所有周期均得到了改善，并延缓了咳嗽、胸痛等肺部症状的最终恶化时间（TTDD）。
安全性优且可获益人群广泛增加药物选择便利性。GeoMETRY mono-1及GeoMETRY-C研究显示卡马替尼治疗相关AE发生率、MET抑制剂常见AE外周水肿、肝毒性发生率低，且在中国人群中的安全性更优，绝大多数为1-2级，所有级别外周水肿发生率为26.7%，ALT升高发生率为20%。卡马替尼治疗出现外周水肿等AE相比与其他MET TKI具有发生晚、消退快的特点，外周水肿发生的中位时间为3.5个月，消退中位时间为2.6个月[9-10]。2024年WCLC公布一项匹配调整间接比较（MAIC）显示[11]，无论在全球人群还是亚洲人群中，相较于其他MET-TKI，卡马替尼有相对更低的TRAE发生风险，且组间有统计学差异。从研究入组的人群特征来看，两项注册研究一线队列共入组老年患者（≥65岁）共64例（85.3%），METex14跳突NSCLC患者的人群代表较高，安全性可控。卡马替尼也是目前唯一有证据支持可适用于轻、中、重度肝损患者的MET抑制剂，且无需调整剂量[12]，这能更好地满足老年及合并肝损患者对于安全性药物的需求。
多项RWS验证卡马替尼疗效优于其他系统治疗方案。RECAP研究[13]回顾性分析早期用药项目中接受卡马替尼治疗的METex14跳突NSCLC患者的有效性和安全性，在全球81例接受卡马替尼治疗的真实世界数据与临床注册研究结果高度一致，初治患者ORR达到68%，颅内疗效获益显著，11例有可测量脑转移患者中，iORR为46%，iDCR 91%。韩国真实世界研究显示[14]，接受与未接受卡马替尼治疗的MET变异NSCLC患者的mOS分别为21.5个月Vs 7.5个月，两组间有显著统计学差异，p=0.025，提示接受卡马替尼能显著改善患者的生存预后。在美国真实世界研究[15]中，共纳入287例METex14跳突NSCLC患者，一线卡马替尼（n=146）治疗rwORR为73.4%，DCR为95%，18个月的rwPFS为68%，18个月的OS为92.6%，在短期缓解以及长期生存获益方面均优于其他系统治疗（单纯免疫、免疫联合化疗）。在另一项纳入68例METex14跳突并伴有脑转移的NSCLC患者的美国真实世界研究示[16]，接受卡马替尼一线治疗的患者（N = 55）的全身rwORR为90.9%，颅内rwORR为87.3%，iDCR为96.4%，中位全身rwPFS为14.1个月，全身及颅内疗效同样优于以IO为基础的治疗方案。
多维度多样本验证疗效一致性高，数据稳定性强。除以上提及的国内外注册研究结果、真实世界研究与注册研究结果一致之外，基于组织或液体活检指导的卡马替尼治疗疗效同样相似。在GeoMETRY mono-1研究[6]中，探索了组织活检（PCR技术）和液体活检（DNA-base的NGS）不同检测方式与疗效的相关性，结果显示在134例组织活检阳性患者中有90例血浆样本中检测出METex14，阳性符合率为67.2%。从疗效角度来看，在初治队列中组织(T+ n=60)和液态活检（L+ n=32）的CR率、ORR、DCR、mPFS、mDOR、mOS分别为3.6% vs 6.3%、67.9% vs 81.3%、96.5% vs 100%、12.5m vs 12.5m、16.6m vs 20.3m、21.4m vs 21.3m，提示卡马替尼在不同检测样本阳性患者中整体疗效相似，甚至在L+组患者有数值上更优的短期缓解率。这一结果有力地证明了两种检测方式均可为卡马替尼的精准治疗提供坚实的依据，而液体活检可作为组织活检的有效补充。
总而言之，卡马替尼的疗效和安全性在不同患者队列、不同人种背景，不同检测方式等多样化的临床应用场景中得到了充分的验证，其临床研究数据展现出高度的稳定性和可靠性。这一成就无疑是精准医疗的最佳例证，精准靶向治疗能为肺癌患者带来更长的生存期和更好的生活质量！
医保可及，国内外获广泛关注的MET 抑制剂惠及更多患者
段建春教授：CSCO指南I级推荐的标准除关注循证医学证据等级、专家共识度、药物获批适应症、肿瘤治疗价值是否稳定之外，药物的可及性以及是否纳入国家医保目录亦是非常重要的考量因素。卡马替尼自2020年5月成为首个被FDA加速批准用于METex14跳突晚期NSCLC治疗的MET抑制剂以来，目前已在全球多个国家和地区获批。2024年6月11日获NMPA正式批准用于未经系统治疗的携带METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，2024年11月28日成功纳入新版国家医保目录，并于2025年1月1日起正式执行，这一利好消息进一步提高METex14跳突NSCLC患者用药的便利性、大大减轻患者经济负担，也在一定程度上提高患者治疗的依从性，提升医疗服务的总体质量。2025 CSCO指南中卡马替尼治疗推荐等级都提升至I级，也充分说明了卡马替尼治疗获益受到了多维度的一致认可。
卡马替尼 400mg 每日两次服用不受餐食影响，灵活便利。卡马替尼推荐给药剂量为400mg，每日两次（BID），与或不与食物同服，这主要是基于卡马替尼I期临床研究[4]在健康受试者中观察了进食高脂餐、低脂餐以及空腹状况下卡马替尼的药代动力学参数，提示不同服药情况下对卡马替尼的暴露(AUC0-12h)没有产生有临床意义的影响，Cmax 保持不变。在癌症患者中按400mg BID的剂量口服后，卡马替尼与食物同服的暴露与空腹状态下的暴露相似。GEOMETRY mono-1安全性分析集纳入接受至少服用至少一次卡马替尼治疗的患者（队列1-7），队列1至队列5在空腹状态下监测药代动力学参数，队列6和队列7在进食状态下进行监测，结果显示卡马替尼安全性可管可控，在全队列、空腹队列及非空腹队列外周水肿，恶心，呕吐的发生率均无显著差别[17]。METex14跳突NSCLC老年患者居多，灵活方便的服用方式能带来实际的便利，大大简化服药过程，避免因漏服药物而错过药效的情况，确保药物持续稳定发挥作用，显著改善患者的生活质量和治疗效果。
循证证据支持不同PD-L1表达水平不影响卡马替尼疗效。METex14 NSCLC患者比非METex14患者有更高水平的PD-L1表达[18]，有研究提示PD-L1阳性伴METex14跳突患者接受免疫治疗的疗效有限，例如一项来自美国斯隆-凯特林癌症中心和丹娜·法伯癌症研究所的回顾性研究[19]纳入了147名METex14跳突的患者，其中24名接受免疫治疗患者的ORR仅为 17% (95% CI 6–36)，mPFS 1.9月 (95% CI 1.7–2.7) 亚组分析显示在高PD-L1表达和高TMB患者中肿瘤缓解率均未增加。另一项回顾性研究[20]纳入美国Flatiron数据库中138名METex14跳突初治的患者，探索不同PD-L1的表达患者的治疗模式和临床结局，结果显示高PD-L1表达的METex14患者1L使用免疫单药或联合治疗的PFS和OS都短于其他治疗方案（包括MET-TKI和化疗）。在GeoMETRY mono-1研究中针对这类人群亦评估了不同PD-L1表达水平是否会影响卡马替尼的疗效，结果提示无论治疗线数，PD-L1表达与卡马替尼治疗的ORR、PFS 和OS均无差异，各组间均无统计学差异，该研究结果有助于指导METex14跳突NSCLC患者治疗方案的决策。
全面阐述MET TKI耐药机制，指导耐药后治疗策略。对于发生MET-TKIs耐药后，建议通过二次活检及NGS明确耐药机制，是选择后续治疗方案的重要依据。目前已知MET D1228、Y1230、G1163、L1195、F1200等位点的突变以及MET基因扩增，参与了MET-TKIs的获得性耐药。这些突变位点常参与MET-TKIs与MET分子的结合，Ib类高选择性MET-TKIs的主要耐药突变位点为D1228X与Y1230X，其中Y1230是Ib类TKIs与MET结合的重要氨基酸残基，而D1228参与MET激酶与ATP的结合。非MET依赖型耐药机制主要包括MET下游通路的异常激活（如与RAS/MAPK通路、PI3K/AKT通路有关的变异）和旁路途径的过度激活[21]。GeoMETRY mono-1研究对疾病进展的患者收集血浆样本，以探索卡马替尼治疗可能的耐药机制，研究观察到在靶突变还包括D1246H和Y1248C/H位点MET激酶结构域突变，以及MET扩增，以及PI3K–AKT–MAPK通路基因改变。METex14跳突NSCLC患者MET TKI治疗进展后若经NGS检测出有药可及的耐药突变，可进一步寻求靶向治疗或联合靶向治疗[22]，对于机制未明的疾病进展，可进行其他局部治疗或全身治疗。
多个关键研究发表于国际顶刊及国际肿瘤学术盛会。卡马替尼在MET变异NSCLC领域开展了多项研究探索，其结果先后在《新英格兰医学》（The New England Journal of Medicine）、《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）、《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）等权威期刊，累计影响因子超过170。在学术交流方面，GeoMETRY-III[23]、GeoMETRY-N[24]、GeoMETRY-E[25]等研究成果或研究设计屡次亮相国际顶尖学术会议平台，包括欧洲肺癌大会（ELCC）、美国癌症研究协会（AACR）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、世界肺癌大会（WCLC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会等重要学术会议。2024年ELCC公布的一项由中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头的BRAF V600突变或METex14跳突NSCLC患者新辅助和辅助治疗的II期研究[26]，再一次引发国内外肺癌领域对罕见靶点靶向治疗的高度关注，目前全国多家中心参研并积极推进患者招募入组。
全球多个权威指南一致认可，METex14跳突NSCLC一线首选推荐。目前，卡马替尼作为METex14 跳跃突变晚期NSCLC的靶向治疗药物，已获得全球多个权威指南的一致认可。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（2025 V3）[27]和欧洲肿瘤医学学会（ESMO）指南（2024）[28]均将卡马替尼列为METex14跳突NSCLC患者的一线治疗首选推荐药物。卡马替尼在国内也获得广泛认可，早在2021年，卡马替尼就被写入CSCO指南作为METex14跳跃突变NSCLC患者的一线治疗，在CACA指南（2022）、NHC《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2024）、CMDA《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南》（2024）、CTONG《中国县域肺癌临床诊疗路径》（2024）都推荐卡马替尼用于治疗METex14跳突NSCLC患者。
在2025 CSCO指南更新中，卡马替尼在METex14跳跃突变NSCLC患者的治疗推荐等级获得提升，不仅实现了与国际治疗规范的全面接轨，更充分体现了卡马替尼治疗METex14跳突晚期NSCLC的标杆地位。
总结
2025年CSCO NSCLC诊疗指南的重大更新中，卡马替尼在METex14跳突NSCLC治疗中的推荐等级提升至I级推荐，这一调整具有重要的临床意义。此次CSCO指南的更新不仅反映了卡马替尼在中国患者中的卓越疗效和安全性得到认可，也标志着我国MET靶向治疗领域与国际权威指南（NCCN/ESMO）达成全面共识。此外，这一推荐等级的提升为临床医生提供了基于高级别循证医学证据的治疗决策依据，同时为METex14跳突NSCLC患者带来了显著的生存获益机会。值得一提的是，随着卡马替尼成功纳入最新国家医保药品目录，相信新版CSCO指南对卡马替尼推荐等级的更新将为更多METex14跳突NSCLC患者带来生存时间和生活质量的改善，也将有力推动我国METex14跳突NSCLC的诊疗水平迈向新的高度。
专家简介
上海市东方医院 肿瘤科 副主任医师
IASLC全球多学科实践标准委员会 委员
中国抗癌协会青年理事会 青年理事
中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会 委员
上海市抗癌协会青年理事会 青年理事
上海市申康青年岗位能手
上海市青年科技英才“扬帆”计划
上海市“医苑新星”青年医学人才
浦东新区卫生英才青年人才
《中国癌症杂志》《Cancer Drug Resistance》《Cancer Advances》青年编委
以一作或通讯作者在Nat Rev Clin Oncol, Lancet Oncol, Signal Transduction Targeted Ther, J Thorac Onocl等期刊发表SCI论文20余篇
担任Ann Oncol, Cell Host & Microb, JNCC等期刊审稿人
中国医学科学院肿瘤医院 肿瘤内科
CSCO理事
CSCO肉瘤专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委
CSCO免疫治疗专家委员会常委
CSCO青年专家委员会委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常务委员兼总干事
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会 常务委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委
北京医学会肿瘤学分会青年委员会委员
教育部“创新团队”骨干成员
国自然青年基金，国自然面上项目获得者
荣获“教育部科技进步一等奖”，“国家科技进步二等奖”
首届“国家优秀青年医师”；2021 年度茅以升科学技术奖“北京青年科技奖”
长期致力于肺癌为主的胸部肿瘤的规范化个体化多学科综合治疗及转化研究。
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审批码TAB0044747-96833，有效期为2025-04-19至2026-04-18，资料过期，视同作废
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
