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2025 ELCC:拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌,疗效惊艳且安全无忧

04月30日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

神经营养性酪氨酸受体激酶(Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase,NTRK)基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的致癌驱动因素1。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,NTRK基因融合的发生率约为0.2%2-4。拉罗替尼是一种同类首个、高度选择性、具有中枢神经系统(CNS)活性的原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂。基于其在多种肿瘤类型患者中展现出优异的客观缓解率,拉罗替尼获批用于治疗成人和儿童TRK融合阳性肿瘤5,6


2025年欧洲肺癌大会(ELCC)于当地时间3月26日至29日在法国巴黎召开。在此次大会上,Victor Moreno等人报告了根据既往系统治疗线数以及基线东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)分层的TRK融合肺癌患者疗效和安全性的更新数据7。本文特邀广州医科大学附属第一医院的周承志教授,就最新数据进行解读,以飨读者。

周承志
广州医科大学附属第一医院 副院长 主任医师 教授 博导

国家呼吸医学中心临床诊疗部部长

在国际上率先提出并发表“重症肺癌”、“肿瘤呼吸病学”理念及第一版“重症肺癌国际共识”“肺癌合并COPD诊疗国际共识”等

中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组(CROC)秘书长兼青委副主委
广东省医师协会肿瘤重症专委会主委
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”、第一届“广州实力中青年医生”、第一批广东省医师协会“名医绝技”。

拉罗替尼在不同既往治疗线数和不同ECOG PS患者中的疗效结局7

Victor Moreno等人评估了两项临床试验(NCT02122913, NCT02576431 [NAVIGATE])中拉罗替尼治疗TRK融合肺癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点是独立审查委员会(IRC)根据实体瘤疗效评价标准v1.1评估的总缓解率(ORR),次要终点包括缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

基线特征

研究共纳入32例TRK融合患者,其中包括12例基线伴CNS转移患者。仅有1例患者既往未接受治疗,其余31例患者既往接受系统治疗的中位治疗线数为2线;在这31例患者中,13例患者既往接受免疫治疗。(表1)新一代测序(NGS)结果显示,存在16个独特的基因融合,其中TPM3:NTRK1最常见(28%)。(图1)

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图1  NTRK基因融合伴侣基因分布.png

图1. NTRK基因融合伴侣基因分布

疗效

所有患者ORR为66%。其中,13%的患者达到完全缓解(CR),53%的患者达到部分缓解(PR),22%的患者疾病稳定(SD),6%的患者疾病进展(PD),另有6%的患者未评估(NE)。(图2)

在基线伴脑转移的患者中,ORR为67%。其中,67%的患者达到PR,SD和PD均为17%。(图2)

在不同既往治疗线数中,初治患者ORR为100%;既往接受1线治疗的患者,ORR为70%;既往接受2线治疗的患者,ORR为67%;既往接受≥3线治疗的患者,ORR为58%。(图2)

此外,在不同基线ECOG PS患者中,ECOG PS为0的患者,ORR为89%;基线ECOG PS为1的患者,ORR为56%;基线ECOG PS为2的患者,ORR为33%;基线ECOG PS为3的患者,ORR为100%。(图2)

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图2. TRK融合患者靶病灶最大变化百分比(n=27)†

患者治疗持续时间范围为2-75个月(图3)。中位至缓解时间为1.8个月。

图3  研究中的TRK融合肺癌患者治疗持续情况(n=32).png

图3. 研究中的TRK融合肺癌患者治疗持续情况(n=32)

在TRK融合肺癌患者中,DoR的中位随访时间为26个月,中位缓解持续时间(mDoR)为34个月,4年DoR率为47%;PFS的中位随访时间为28个月,中位无进展生存期(mPFS)为22个月,4年PFS率为34%;OS的中位随访时间33个月,中位总生存期(mOS)为39个月,4年OS率为38%。

图4  TRK融合肺癌患者的DoR、PFS和OS.png

图4. TRK融合肺癌患者的DoR、PFS和OS

安全性

治疗相关不良事件(TRAE)主要为1/2级。9例(28%)患者报告了3/4级TRAE,包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、转氨酶和γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高、肌痛、便秘、体重增加、超敏反应、低钠血症和皮肤肿胀。1例患者因TRAE(ALT、AST、GGT升高)停药。(图5)

图5  TRK融合肺癌患者中发生率≥15%的不良事件(N=32).png

图5. TRK融合肺癌患者中发生率≥15%的不良事件(N=32)

结论

拉罗替尼在晚期/转移性TRK融合肺癌患者显示出临床获益和良好的安全性,包括在不同既往系统治疗线数和不同ECOG PS,以及在基线CNS转移患者中。上述结果支持更广泛地应用NGS检测NTRK基因融合,以精准识别出有望从靶向治疗中获益的患者。

简要总结

拉罗替尼是一种用于治疗TRK融合肿瘤(包括肺癌)的靶向癌症治疗药物。在这项研究中,纳入了32例TRK融合肺癌患者接受拉罗替尼治疗。治疗后,大多数患者肿瘤缩小。在不同既往系统治疗线数以及不同ECOG PS的患者中,也观察到了相似的结果。总体上,拉罗替尼耐受性良好,副作用是可控的。这些结果表明,拉罗替尼是TRK融合肺癌患者的有效治疗选择。因此,需要对肺癌患者开展NTRK基因融合检测,以便识别出可以从拉罗替尼治疗中受益的患者。

专家点评

这项关于拉罗替尼治疗TRK融合肺癌的研究意义重大。NTRK基因融合作为多癌肿的致癌驱动因素,虽然其在非小细胞肺癌中频率仅约 0.2%,但针对这一特定靶点的精准治疗却为该部分肺癌患者带来新希望1-4

研究纳入32例患者,涵盖不同治疗史与体能状态,这种多样化样本使研究结果更具普适性。拉罗替尼展现出令人瞩目的疗效,ORR达66% ,不同亚组间 ORR 差异体现出拉罗替尼对多种情况患者的有效性,如基线CNS转移的患者ORR为 67%,这对肺癌治疗意义非凡,因为CNS转移往往预后差、治疗棘手。同时,至缓解的中位时间为1.8个月,能让患者更快获益。

在安全性方面,拉罗替尼总体耐受性良好。虽然常见AE发生率高,但通常为低级别AE且多数可控。不过,转氨酶升高这类问题需临床密切关注,长期使用可能影响肝功能,这对后续治疗方案调整、药物联合使用都有重要意义8。治疗停药率仅 3.1%,表明多数患者能持续接受治疗,保证了治疗的连贯性。

从临床实践出发,该研究结果为肺癌治疗提供了新的标准治疗选择。对于检测出NTRK基因融合的肺癌患者,拉罗替尼应被纳入一线考量。但目前NTRK基因融合检测普及率有待提高,未来需加强推广,使更多潜在获益患者能接受精准治疗。同时,针对拉罗替尼耐药机制的研究也需深入,以探索耐药后治疗策略,延长患者生存期、提高生活质量。此外,与其他药物联合治疗的探索也至关重要,或能进一步提高疗效,为肺癌治疗开拓新思路。

参考文献

1. Amatu A, et al. Ann Oncol. 2019;30:viii5–viii15.
2. Forsythe A, et al. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920975613.
3. Westphalen CB, et al. NPJ Precis Oncol. 2021;5:69.
4. O'Haire S, et al. Sci Rep. 2023;13:4116.
5. Bayer. VITRAKVI US PI, 2023. Available at: https://labeling.bayerhealthcare.com/html/products/pi/vitrakvi_PL.pdf. Accessed 11 February 2025.
6. Bayer. VITRAKVI SmPC, 2023. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vitrakvi-epar-product-information_en.pdf. Accessed 11 February 2025.
7. Victor Moreno, et al. 2025 ELCC. 75P.
8. Zhou F, et al. ESMO Open. 2023 Jun;8(3):101560.
9. Orbach D, et al. Eur J Cancer. 2020 Sep;137:183-192.
10. Bayle A, et al. Bull Cancer. 2024 Feb;111(2):190-198.
11. Yue JQ, et al. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020 Sep 8;49(9):972-976.

责任编辑:明小丽
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评论
05月05日
余枫贤
桂平市人民医院 | 肿瘤科
神经营养性酪氨酸受体激酶(Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase,NTRK)基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的致癌驱动因素1。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,NTRK基因融合的发生率约为0.2%
05月04日
赵冬梅
前郭尔罗斯蒙古族自治县医院 | 肿瘤科
拉罗替尼是TRK融合肺癌患者的有效治疗选择。
05月02日
吴耀禄
延安大学附属医院 | 普通外科
神经营养性酪氨酸受体激酶(Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase,NTRK)基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的致癌驱动因素。