慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以进行性淋巴细胞增多、淋巴结肿大及脾脏肿大为特征的成熟B淋巴细胞血液肿瘤，常见于中老年人群。既往CLL/SLL的治疗以化疗为主，利妥昔单抗的问世开启了免疫化疗时代。随着BTK抑制剂的出现，CLL/SLL的治疗格局发生了重大转变，逐步迈入无化疗治疗时代。
新一代BTK抑制剂泽布替尼通过分子结构优化实现靶点高选择性，显著降低脱靶效应，凭借“强循证、长守护”的优势成为全球优先BTK抑制剂，获得中外指南一致推荐一线治疗CLL/SLL。另外，泽布替尼也是目前唯一经头对头研究证实在初治及复发/难治性CLL/SLL患者中无进展生存期（PFS）优效于一代BTK抑制剂伊布替尼和免疫化疗的新一代BTK抑制剂。随着医学进步，CLL/SLL的治疗逐渐向慢病化管理转变，这一趋势对治疗的规范化提出了更高要求，以确保患者获得长期疾病缓解。为助力临床规范应用BTK抑制剂，【肿瘤资讯】特整理相关要点，以供参考。
规范化用药是确保BTK抑制剂治疗CLL/SLL疗效的基石
B细胞抗原识别受体（BCR）是B细胞的特异性标志之一，参与调控其生长、发育与分化。BTK作为BCR信号通路中的关键激酶，负责传递BCR信号并调控B细胞的增殖与存活。BCR信号通路是多种B细胞淋巴瘤（包括CLL/SLL）发生发展的重要驱动因素。研究显示，BTK抑制可显著增加B细胞凋亡，与BCR介导的抗凋亡蛋白Bcl-xL活性降低相关[1]。此外，BTK缺失的B细胞难以从细胞周期G1期进入S期，从而抑制其增殖[2]。因此，对BTK的完全且持续抑制是确保CLL/SLL治疗疗效的关键。而长期规范化使用BTK抑制剂对改善CLL/SLL患者的治疗效果及生存预后具有重要意义。
强循证助力长期用药，守护患者全程获益
临床研究进一步支持这一观点，表明BTK抑制剂停药后，随着药物浓度下降，新合成的BTK持续过表达，导致疗效降低。而持续使用BTK抑制剂时，药物浓度可维持在IC50以上，实现对BTK的完全且持久抑制[3~4]。真实世界研究EVIdeNCE研究显示，接受足剂量BTK抑制剂治疗的患者总缓解率（ORR）高于减量治疗（1/3或半量）的患者（79% vs 67%）。在生存期方面，足剂量治疗患者的2年PFS率也显著更高（82.8% vs 71.8%）。因此，足量的BTK抑制剂起始剂量可为CLL/SLL患者带来显著的生存获益[5]。
另外，多项研究数据强调了持续使用BTK抑制剂的重要性。结果显示，在CLL/SLL治疗中，BTK抑制剂停药超过1周可能显著恶化患者的生存结局。一项多中心研究发现，对于≥80岁的初治CLL患者，中断给药7~30天者的中位PFS显著短于未中断或中断<7天者（32.7个月 vs 66.3个月，P=0.03），中位总生存期（OS）也呈劣于趋势（51.8个月 vs 67.2个月）[6]。此外，在BTK抑制剂治疗早期（6个月或1年内）永久停药的患者预后也较差。真实世界研究进一步表明，永久停止泽布替尼治疗的CLL患者PFS和OS均显著劣于持续治疗者（P<0.001）[7]。这些结果强调了持续使用BTK抑制剂对改善CLL/SLL患者生存结局的重要性。
尤其值得注意的是，一项由上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授牵头，涵盖上海9家医疗中心的真实世界研究进一步证实了泽布替尼治疗CLL/SLL的重要性。该研究纳入138例接受泽布替尼治疗超过3个月的患者，其中初治和复发/难治性患者分别占65.2%和34.8%，中位年龄68岁，24.8%的患者携带TP53基因突变。中位随访36.8个月结果显示，初治患者36个月PFS率和OS率分别为84.3%和92.3%，TP53突变高危患者的PFS和OS率也显著改善（P均＞0.05）。然而，28例（20.3%）患者出现泽布替尼减量，减量后剂量为80 mg bid，中位减量时间为2.1个月。与足剂量治疗患者相比，减量组的PFS和OS显著较差（P= .005和P= .031；图1~2），且患者年龄显著更大（t = 2.731，P= .007）。多变量分析进一步表明，泽布替尼剂量减少与较差的PFS显著相关（P= .009；图3）[8]。
总结
CLL/SLL治疗已迈入无化疗时代，BTK抑制剂成为重要治疗选择之一。新一代BTK抑制剂泽布替尼凭借分子结构优化实现靶点高选择性，显著降低脱靶效应，以“强循证、长守护、全球优选”优势成为CLL/SLL治疗新选择。BTK抑制剂需要持续服用，减量、中断给药或永久停药均可对CLL/SLL患者的长期生存带来不利影响。临床研究及真实世界数据均力证这一结论，足剂量持续使用泽布替尼可显著改善患者生存结局，停药或减量均显著恶化预后。上海多中心真实世界研究进一步证实，泽布替尼减量会恶化患者的PFS和OS，强调长期规范化用药的重要性。因此，足剂量、持续治疗是确保CLL/SLL患者长期获益的关键。
1.Anderson, J. S., Teutsch, M., Dong, Z., et.al. (1996). An essential role for Bruton's [correc ted] tyrosine kinase in the regulation of B-cell apoptosis. Proceedings of the National Acad emy of Sciences of the United States of America, 93(20), 10966–10971. https://doi.org/10.1 073/pnas.93.20.10966
2. Glassford, J., Soeiro, I., Skarell, S. M., et.al. (2003). BCR targets cyclin D2 via Btk and thep85alpha subunit of PI3-K to induce cell cycle progression in primary mouse B cells. Onc ogene, 22(15), 2248–2259. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1206425
3. Mauro, F. R., Scalzulli, P. R., Scarfò, L., Minoia, C., Murru, R., Sportoletti, P., Frigeri, F., Albano, F., Di Renzo, N., Sanna, A., Laurenti, L., Massaia, M., Cassin, R., Coscia, M., Patti, C., Pennese, E., Tafuri, A., Chiarenza, A., Galieni, P., ... Molica, S. (2024). Real-World Outcome of Treatment with Single-Agent Ibrutinib in Italian Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: Final Results of the EVIdeNCE Study. Cancers, 16(6), 1228. https://doi.org/10.3390/cancers16061228
4. Daryaee F, et al. Chem Sci 2017; 8(5):3434-3443.
5. Tam CS, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14(11):1329-1344.
6. Martino EA, et al. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 3282.
7. Luo J, et al. Hemasphere. 2023;7(Suppl ):e44440b6.
8. Efficacy and safety of zanubrutinib monotherapy for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: A multicenter, real-world study in China；Am J Hematol. 2025;100:172–175
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