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2025 EBMT中国之声 | 卢岳教授：破解KMT2A-r急性白血病预后密码——从基因突变到个体化治疗

04月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会是血液领域最受瞩目的国际学术盛会之一。2025年3月30日至4月2日，第51届EBMT年会以线上结合线下的形式在意大利佛罗伦萨盛大召开。作为造血干细胞移植领域的顶级学术平台，本届年会吸引来自全球的5600余名与会者参加，围绕造血干细胞移植及细胞治疗领域的最新基础研究、临床实践和创新技术展开了深入探讨。在会议现场，【肿瘤资讯】特别邀请到河北燕达陆道培医院卢岳教授，围绕移植前完全缓解（CR）状态及移植后100天内的分子微小残留病（MRD），探讨其作为KMT2A重排（KMT2A-r）急性白血病患者长期生存预后因素的意义，详情如下。

卢岳

主任医师

河北燕达陆道培医院移植科主任医师(副院长级)
北京血液学分会常务理事
中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用组成员
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员
2016年10月赴美国西雅图Fred Hutchinson骨髓移植中心进修临床截止至2023年底，已经累计完成异基因造血干细胞移植例数1500余例。
在《Frontiers in immunology》《British journal of haematology》《Bone《Bilology of Blood Marrow Transplantation》等marrow transplantation》杂志上发表SCI 10余篇

挑战与机遇：KMT2A-r急性白血病的异质性预后与精准治疗

卢岳教授：KMT2A基因（别名MLL，即Mixed Lineage Leukemia基因）位于人类染色体11q23.3区域，其重排是急性白血病中一种可重现的基因异常。11q23染色体区域的KMT2A-r在急性髓系白血病（AML）中的发生率为3%-7%，在急性淋巴细胞白血病（ALL）中为7%，而在婴幼儿ALL中高达80%。近期，EBMT登记组于2024年发表的一项研究分析了586例KMT2A-r的AML患者在首次完全缓解（CR1）期接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的预后数据，结果显示2年和5年的总生存率（OS）分别为60.8%和47.8%，无白血病生存率（LFS）分别为50%和42.3%，复发率（RI）分别为34.9%和40.8%，非复发死亡率（NRM）分别为15.1%和16.9%。进一步分析表明，单倍体供者（HID）相较于同胞全相合供者（MSD）和非血缘供者（MUD）可显著降低复发风险（HID 39% vs MSD 70.6% vs MUD 56.1%），且未增加NRM，最终提高了患者的2年LFS率（HID 58.7% vs MSD 52.8% vs MUD 43.4%）。此外，与MLLT3（AF9）、MLLT1（ENL）等常见融合伙伴基因相比，AF6融合基因的预后显著更差。

此外，KMT2A-r急性白血病预后具有显著的异质性，这主要受融合伙伴基因的影响。截至目前，已鉴定出超过135种KMT2A-r，其中7种最常见的伙伴基因为AFF1（AF4）、MLLT3（AF9）、MLLT1（ENL）、MLLT10（AF10）、AFDN（AF6）、KMT2A部分三联体结构域（PTDs）和ELL，占所有KMT2A-r的90%以上。一项国际多中心研究共纳入3401例KMT2A-r急性白血病患者，结果显示在KMT2A-r ALL中，最常见的3种伙伴基因（AFF1、MLLT1、MLLT3）占所有ALL患者的87%；而在KMT2A-r AML中，最常见的6种伙伴基因（MLLT3、MLLT1、MLLT10、AFDN、KMT2A-PTDs、ELL）占82%。另外，不同亚型白血病患者的预后差异显著。根据2022年欧洲白血病网（ELN）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，在AML中，MLLT3（AF9）重排的预后与无11q23染色体异常的中危核型AML相近；而AF6和AF10重排在AML中通常预后较差。其他KMT2A-r AML亚型的预后仍存在较大异质性，例如MLLT1（ENL）重排在部分研究中表现为中等预后，而在其他研究中则提示预后极差。

KMT2A-r急性白血病患者的预后还受年龄、疾病类型及合并基因突变的影响。KMT2A-r在1岁以下婴儿ALL中的发生率最高，随后在儿童和青年阶段逐渐下降，至55岁及以上人群略有回升。若无高危因素，婴儿KMT2A-r ALL通过化疗即可获得与移植相似的生存结局；而对于具有高危因素的婴儿ALL患者，在CR1期接受allo-HSCT可显著降低复发风险，从而改善预后。在儿童ALL和AML患者中，尤其是高危患者，CR1期接受allo-HSCT可显著降低复发率并改善预后。然而，在成人AML中，危险分层相对明确，根据最新ELN和NCCN指南，仅MLLT3（AF9）和KMT2A-PTDs被归为中危组，其余KMT2A-r AML均属于高危组。因此，建议成人AML在CR1期进行allo-HSCT以优化生存率。

此外，2024年Leukemia杂志发表的一项基于HARMONY AML数据库的分析显示，KMT2A-r成人患者中常见的合并基因突变包括NRAS（21%）、KRAS（19.5%）、FLT3-TKD（13.3%），其次为TP53（8.6%）、TET2（8.1%）、ASXL1（7%）、WT1（7%）、DNMT3A（6.5%）和FLT3-ITD（5.8%）。RAS信号通路相关基因（NRAS、KRAS、PTPN11、BRAF）突变在KMT2A-r AML中占42.1%，合并RAS通路突变、TP53突变或DNMT3A突变的患者，其OS率仅为约20%，提示预后显著更差。综上所述，KMT2A-r的急性白血病预后受多种因素影响，未来研究应进一步探索个性化治疗策略以优化不同亚型患者的临床结局。

回顾性研究揭示KMT2A-r急性白血病的全景特征与预后关键因素

卢岳教授：目前，allo-HSCT是治愈KMT2A-r急性白血病的潜在方法之一。然而，影响急性白血病患者预后的因素复杂多样，国内外多项研究报道显示，不同研究中心在诊断时年龄、融合伙伴基因类型、合并基因突变谱、外周血白细胞计数、复杂染色体异常、髓外浸润、移植前疾病状态及MRD状态等方面得出的结论存在显著异质性。当前较为一致的观点是，移植前是否获得缓解及缓解深度是影响预后的独立危险因素。

本院单中心回顾性分析455例接受allo-HSCT治疗的KMT2A-r 急性白血病患者，系统描绘了该类白血病在融合伙伴基因及共突变谱系上的全景特征。在以单倍体供者移植及以BU（白消安）为基础的清髓预处理方案体系下，研究发现，移植前未缓解患者的预后较已缓解患者显著更差（复发率及移植相关死亡率均升高）；在达CR患者中，移植前处于第二次及以上缓解（≥CR2）患者较达CR1患者的预后更差（移植相关死亡率显著增加）；CR1期患者中，移植前分子MRD阳性状态与更高的移植相关死亡率相关；此外，移植后早期检测到MRD的患者复发率高达60%，无白血病生存率（LFS）仅为20%，提示早期干预MRD对改善预后至关重要。

亚组分析进一步揭示，不同融合伙伴基因及共突变谱对急性白血病患者预后的影响存在显著差异，而年龄因素仅在特定亚组中显示独立预后价值。这一结果凸显了KMT2A-r白血病预后的高度异质性，提示需在初诊时个体化把控全程治疗策略，包括加速深度缓解的诱导、精准把握移植时机、优化预处理方案及供者选择，并在移植后早期启动复发干预措施以降低复发风险。未来研究需聚焦于深入解析KMT2A-r白血病的疾病生物学基础，探索传统化疗与新型靶向治疗的联合模式，以进一步改善此类高危白血病患者的长期生存率。

探索KMT2A-r急性白血病治愈之路：新型靶向药物与精准治疗的未来

卢岳教授：针对复发/难治性性KMT2A-r急性白血病的治疗突破点主要集中在新型靶向药物的应用、联合治疗策略的优化以及移植相关技术的改进。目前，针对KMT2A基因的menin抑制剂在国际研究中已显示出初步疗效，相关数据显示其对复发/难治性KMT2A-r白血病的缓解率可达40%-60%，这一结果令人鼓舞。然而，该药物尚未在国内上市，亟待加速引入以惠及国内患者，为复发患者争取缓解并创造移植机会。

在新型药物不可及的情况下，联合传统化疗药物与现有可及治疗手段是重要策略。例如，联合去甲基化药物、BCR-ABL1抑制剂、蛋白酶体抑制剂等传统治疗方案，或结合新型免疫治疗（如CAR-T细胞疗法）以实现快速、深度缓解。本中心已开展多项临床试验，包括髓系CAR-T细胞疗法（如CT120、CLL1、CT38等靶点）的研究，旨在通过精准靶点筛选优化联合治疗方案，为复发/难治性患者争取移植机会。

此外，优化预处理方案也是提高疗效的关键。例如，与标准预处理方案对比，含地西他滨加强预处理方案可以减低患者的复发风险（17.6% vs 34.5% ），从而改善其LFS（70.1% vs 56.0%）。同时，EBMT数据显示，HID通过增强移植物抗白血病（GVL）效应可降低复发风险，而基于MRD监测的早期干预策略及高危因素导向的维持治疗亦是潜在突破点。

鉴于KMT2A-r白血病预后的高度异质性，其治疗需个体化、全程精准管理。从初诊时的危险分层、诱导缓解策略，到移植时机的选择、预处理方案的优化及供者选择，再到移植后MRD监测指导的复发干预，每一环节均需精确把控。未来研究应聚焦于疾病生物学机制的深入解析，探索传统治疗与新型靶向药物的联合模式，以进一步改善此类高危白血病患者的长期预后。

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry

04月19日

史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

04月19日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

04月19日

乐凌云

余姚市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享好好学习