本文精选2025年2月医学顶刊发表的消化道肿瘤相关文献5篇，现将研究的主要结果进行整理，特邀中国人民解放军总医院苟苗苗教授进行点评，以飨读者。
日本国立癌研医院 高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
CSCO胰腺癌、胆道癌、抗肿瘤药物安全、老年肿瘤防治专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT学组委员、医工融合与智能医学学组委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
北京抗癌协会胃癌专业委员会常委
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识、2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》、中国胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2024版）
GEMSTONE-303研究：舒格利单抗联合化疗显著改善晚期胃癌患者OS和PFS
期刊来源：JAMA（IF：63.1）
GEMSTONE-303研究是一项III期、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估PD-L1抑制剂舒格利单抗与化疗联合治疗晚期胃或胃食管连接部(G/GEJ)腺癌患者的疗效。研究共纳入了479名PD-L1综合评分（CPS）≥5的患者，主要观察终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。结果显示，舒格利单抗联合化疗显著改善了患者的OS和PFS。与安慰剂组相比，舒格利单抗组的中位OS为15.6个月，而安慰剂组为12.6个月（HR=0.75；P=0.006）；中位PFS为7.6个月，安慰剂组为6.1个月（HR=0.66；P<0.001）。此外，联合治疗的安全性与之前的化疗和PD-L1抑制剂研究一致，耐受性良好。舒格利单抗组和安慰剂组分别有53.9%和50.6%的患者出现3级及以上的治疗相关不良事件，主要为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。免疫相关不良事件（irAE）发生率为22.4%，但没有发生致命的irAE。总体而言，舒格利单抗联合化疗显著延长了晚期G/GEJ腺癌患者的生存期，且耐受性良好，支持其作为PD-L1 CPS≥5的患者的一线治疗新选择。
随着CheckMate 649、KEYNOTE-585、Orient-16及RATIONALE-305等多项国际与国内III期临床研究结果的相继公布，PD-1抑制剂联合化疗已确立为晚期胃癌一线治疗的标准方案。然而，关于PD-L1的不同表达水平及其临界值对免疫治疗疗效的具体影响一直存在争议。
在NCCN与ESMO指南中，均对特定人群给予了高级别推荐：纳武利尤单抗被I级推荐用于PD-L1 CPS）≥5的患者；帕博利珠单抗则推荐用于PD-L1 CPS≥1的患者（其中，CPS≥10为I级推荐，CPS 1~10为II级推荐）。欧洲药品管理局（EMA）则推荐替雷利珠单抗联合化疗用于PD-L1肿瘤区域阳性评分≥5%的患者。
在此背景下，舒格利单抗作为首个在晚期胃癌适应症上取得阳性III期临床结果的PD-L1单抗，具有重大意义，有效填补了PD-L1抑制剂在该治疗领域的空白。值得关注的是，其关键性研究GEMSTONE-303，首次将PD-L1 CPS≥5作为主要筛选标准纳入研究设计，这与其他研究包含了更广泛PD-L1表达谱的人群不同，体现了在研究源头即对潜在免疫治疗获益人群进行了精准定位。
该研究的结果进一步验证了阻断PD-1/PD-L1信号通路在PD-L1高表达人群中的显著疗效。数据显示，舒格利单抗联合化疗组对比单纯化疗组，观察到了与既往PD-1抑制剂研究一致的中位OS延长趋势（15.6个月 vs. 12.6个月），无进展生存期（PFS）改善了1.5个月，并获得了更高的客观缓解率。同时，其安全性特征良好且可控，≥3级治疗相关不良事件的发生率与化疗组相当。
相较于KEYNOTE-062研究相对复杂的统计学设计，GEMSTONE-303研究的成功，很大程度上得益于其精准的人群筛选策略与简洁明了的研究设计。因此，舒格利单抗已成为晚期胃癌PD-L1 CPS≥5患者群体一线免疫治疗的重要选项，尤其适合关注治疗安全性的临床需求。
然而，PD-L1 CPS≥5的患者群体约占总体的40%~60%，对于剩余PD-L1 CPS<5的患者，如何制定并优化其治疗策略，仍然是当前面临的重要挑战。尽管信迪利单抗、替雷利珠单抗等药物已在中国获批用于未经筛选的全人群，但如何进一步提升这部分患者的治疗效果是未来研究的核心方向之一。
此外，即便在已证实的PD-L1 CPS≥5获益人群中，探索能否在现有基础上实现“优上加优”的治疗增益，以及如何应对未来新药的不断涌现、治疗格局的演变，乃至免疫治疗与其他靶向治疗策略之间可能存在的重叠与相互作用等问题，都将使晚期胃癌的治疗决策与研究探索变得更为复杂和精细化。
FIRE-4研究：液体活检揭示RAS和BRAF突变对转移性结直肠癌患者预后和治疗的影响
期刊来源：Journal of Clinical Oncology（IF：42.1）
FIRE-4研究是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估液体活检对转移性结直肠癌（mCRC）患者RAS和BRAF突变检测的临床影响。研究对比了常规治疗方案FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）联合西妥昔单抗与转换维持治疗方案（FOLFIRI联合西妥昔单抗后转换为贝伐珠单抗维持治疗）。共纳入672名RAS野生型（RAS wt）患者，并在基线进行液体活检。结果显示，13%的患者在液体活检中发现RAS突变，7%的患者发现BRAF V600E突变，这些突变在常规组织检测中未被发现。液体活检的发现与患者的预后密切相关，RAS mut患者的中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，显著低于RAS wt患者的11.5个月（HR=1.66，P<0.001）。此外，液体活检的结果对治疗决策具有重要意义，RAS mut患者在接受西妥昔单抗治疗的过程中，转换为贝伐珠单抗治疗后可获益更大。研究表明，液体活检是一种具有潜力的非侵入性检测方法，能够提供关于RAS和BRAF突变的重要信息，并可能在未来的治疗决策中发挥重要作用。
近年来，液体活检技术的应用日益广泛，其价值不仅体现在肿瘤的早期筛查与微小残留病灶（MRD）检测，更在于能够动态监测分子标志物的演变。目前，MRD检测指导II期结直肠癌术后辅助治疗的临床意义已在DYNAMIC研究与GALAXY研究中得到证实。
mCRC的治疗策略以靶向药物联合化疗为主导，需结合患者的肿瘤原发部位及基因状态进行个体化的系统性治疗方案制定。本项研究结果显示，通过液体活检检测ctDNA中的RAS/BRAF突变状态，可有效弥补传统组织检测的潜在局限性——例如在本研究队列中，有13%的患者通过ctDNA检测到了组织活检未能发现的RAS突变。
研究进一步表明，经液体活检检出的RAS突变患者，其预后显著较差（中位PFS：9.0个月 vs. 11.5个月），提示这类患者或许更适合选用贝伐珠单抗进行治疗。这一发现与在日本开展的III期临床试验PARADIGM的结果具有一定的相似性。PARADIGM试验旨在通过一系列生物标志物的“负性超级选择”策略，精准筛选出对帕尼单抗疗效可能更优的RAS野生型转mCRC患者亚群。该研究中超选择基因改变包括KRAS、NRAS、PTEN和细胞外结构域EGFR突变、HER2和MET扩增以及ALK、RET或NTRK1融合。研究结果显示，204例（28%）至少有1个基因改变，包括KRAS/NRAS（8%）、BRAFV600E（11%）、PTEN（5%）、EGFR（3%）、HER2（5%）、MET（1%）和融合（1%）。
重要的是，在无任何此类预设基因改变的“超选择”患者群体中，无论其原发肿瘤位于左半结肠还是右半结肠，接受帕尼单抗治疗的患者相比于接受贝伐珠单抗治疗的患者，均观察到OS获益的趋势（HR=0.76~0.82）。相反，在携带任一此类基因改变的患者中，帕尼单抗组的OS与贝伐珠单抗组相似，甚至可能相对更差。这一发现挑战了“组织检测为RAS野生型即可适用抗EGFR治疗”的传统简化范式，呼吁临床实践中应考虑在初始治疗决策及监测耐药发生时，利用ctDNA进行动态监测，从而更精准地指导和优化靶向治疗药物的选择。
展望未来，亟需深入探索液体活检指导下的分层治疗策略，避免对潜在突变患者使用无效的靶向药物。然而，液体活检技术的广泛临床应用仍面临诸多挑战：该领域的技术标准尚未完全统一，不同检测平台在技术层面的准确性与灵敏度表现存在差异。此外，检测成本、医保覆盖的可及性，以及如何确定最佳的ctDNA检测时间窗等现实问题，共同构成了当前阻碍液体活检技术实现临床普及的关键制约因素与瓶颈。
ctDNA和Immunoscore对III期结肠癌的预后价值
期刊来源：Journal of Clinical Oncology（IF：42.1）
本研究是对PRODIGE-GERCOR IDEA-France/HORG-IDEA-Greece试验的事后分析，研究了循环肿瘤DNA（ctDNA）和Immunoscore（IS）对术后III期结肠癌患者的各自单独或联合的综合预后价值。该研究包括554名有ctDNA结果的患者，其中445名患者为ctDNA阴性（80.3%)，109名患者为ctDNA阳性（19.7%)。中位随访时间为6.7年，ctDNA被证实是复发时间（TTR）和OS的独立预后标志物，无论疾病分期、治疗持续时间和IS结果如何，它仍然是最重要的预后因素。IS对ctDNA阳性患者没有预后价值，但对ctDNA阴性患者仍然是重要的预后工具。研究得出结论，ctDNA是III期结肠癌的主要独立预后生物标志物，而IS似乎为ctDNA阴性患者带来了额外的预后信息。
近年来，CRC MRD的研究已成为优化术后辅助治疗策略领域备受关注的热点方向，其对于CRC术后患者的预后价值已获得广泛证实。例如，作为迄今为止针对可切除CRC患者MRD检测规模最大、最全面的前瞻性研究项目之一，CIRCULATE-Japan项目中的GALAXY研究已验证了MRD的预测能力，明确指出术后4周内检测到ctDNA阳性预示着较高的复发风险；同样，BESPOKE研究亦证实了MRD在II/III期结直肠癌中的显著预后意义。在此背景下，这项针对PRODIGE-GERCOR IDEA-France与HORG-IDEA-Greece联合进行的III期临床试验数据的事后分析，进一步深化了我们对MRD应用的理解。该分析再次确认，ctDNA状态是III期结肠癌术后复发风险的核心独立预测因子，阳性患者的5年复发风险显著升高，且此预测价值独立于传统的肿瘤分期。与此同时，通过定量评估肿瘤核心区域（CT）及侵袭边缘（IM）CD3+与CD8+ T细胞浸润密度的免疫评分，已被广泛应用于临床，不仅可预测II~III期患者预后、辅助化疗决策，亦对预测晚期肿瘤免疫治疗反应具有指导价值。
本次事后分析结合了CRC领域两种极具潜力的复发预测工具：即代表残留肿瘤负荷的MRD（主要通过ctDNA检测）与反映机体抗肿瘤免疫监视状态的IS。研究结果揭示了一个关键的临床启示：即使患者术后ctDNA检测为阴性，若其IS同时较低，仍可能从强化的辅助治疗方案中获益。这种结合ctDNA与IS的整合分层模型，为临床医生提供了更为精准、个体化的风险评估工具。
据此，ctDNA阳性的高风险患者需接受更密切的随访监测并积极考虑新型或强化辅助治疗；而ctDNA阴性的患者群体，则可依据IS进行进一步风险细分，以识别出部分低IS、仍具潜在复发风险的患者并优化治疗，同时更准确地筛选出真正低风险（ctDNA阴性且IS高）者，避免过度治疗。
肝细胞癌术后辅助治疗：挑战与希望并存
期刊来源：Journal of Clinical Oncology（IF：42.1）
尽管手术切除仍然是肝细胞癌（HCC）最常用的治愈手段，但术后复发率高达50%~70%。近年来，多项研究尝试寻找有效的辅助治疗方案，如STORM研究和IMbrave050研究，但大多数未能显示出显著的生存获益。IMbrave050研究评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为HCC术后辅助治疗的疗效，尽管早期数据显示无复发生存期（RFS）改善，但最新分析结果显示，治疗组的RFS（33.2个月）与对照组（36.0个月）无显著差异，这一结果打破了对该方案的早期乐观预期。
HCC的复发模式与其他癌症不同，分为早期复发（术后2年内）和晚期复发（2年后因肝硬化结节恶变）。IMbrave050研究的生存曲线显示，辅助治疗虽能短暂延迟复发，但无法降低整体复发率。此外，该研究未能显著改变复发部位分布，提示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可能未能有效控制早期或晚期复发。定义高风险患者是研究辅助治疗的关键难题，目前的高风险标准多基于临床因素（肿瘤大小、数目、血管侵犯等），但未来可能需要引入分子生物学标志物（如ctDNA）以更精准地筛选适合辅助治疗的患者。
针对阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效，该文章指出，抗血管生成治疗可能对术后微小残留病灶的作用有限，而肿瘤切除后免疫环境的变化也可能降低免疫治疗的效果。此外，IMbrave050研究中的不良事件（TRAEs）发生率较高，严重影响了患者的耐受性，提示安全性问题需被重视。相比之下，另一项研究（信迪利单抗单药辅助治疗）因治疗周期短、副作用较少，显示出更好的RFS获益，表明合理的用药策略可能比联合用药更有利。
此外，与其过度关注RFS，应更关注OS获益，并建议采取精准医学策略，避免对低风险患者的过度治疗。同时，探索新辅助治疗可能是降低术后复发风险的方向。总的来说，目前尚无明确的HCC辅助治疗方案可显著改善生存率，因此需要更加谨慎地应用晚期HCC的系统治疗方案于辅助治疗领域。
未来的研究应致力于更精准地识别高危人群，以更好地识别可能从辅助治疗中获益的患者。同时，应优先保护肝功能，谨慎选择治疗方案，避免过度治疗带来的额外风险。此外，还需探索新辅助治疗的潜力，以及加强国际合作，统一HCC高风险定义和治疗方案，以促进全球临床试验的开展。
原发性肝癌的术后辅助治疗领域，长期以来缺乏统一且公认的标准治疗方案。IMbrave050研究未能达到其主要终点——即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案未能显著改善患者的RFS——这一阴性结果也进一步凸显了HCC辅助治疗探索的固有复杂性。导致当前辅助治疗效果欠佳的潜在原因可能包括：肿瘤切除术后局部免疫微环境的动态变化、抗血管生成药物对于清除MRD的作用相对有限，以及HCC本身存在的高度异质性复发模式（例如早期复发与晚期复发的机制可能不同）。鉴于此，当前临床实践迫切需要开发并应用基于分子生物标志物（例如ctDNA）的精准策略，以筛选出真正具有高复发风险的患者群体，从而指导辅助治疗决策，而非仅仅依赖传统的临床病理特征进行风险分层。与此同时，信迪利单抗单药在既往辅助治疗探索中所展现出的初步积极信号提示，相较于联合用药方案，采用疗程相对较短、毒副作用更低的治疗策略或许在HCC辅助治疗中是更值得探索的方向。
未来，HCC辅助及围手术期治疗的研究应重点关注以下几个方面：进一步探索新辅助治疗模式的价值；确保研究设计以OS作为关键的验证终点；并继续推动建立国际（尤其是东西方之间）统一的HCC风险定义、分期及疗效评估标准，以期提升全球研究成果的可比性与整合分析的可能性。
RESOLVE研究：不同化疗方案在胃癌术后治疗中的比较
期刊来源：Lancet Oncology（IF：41.6）
RESOLVE是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估不同辅助化疗方案在接受D2胃切除术的局部晚期G/GEJ腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入1094名患者，随机分为三组：术后卡培他滨联合奥沙利铂（辅助CapOx）、术后S-1联合奥沙利铂（辅助SOX）和围手术期SOX。研究结果显示，5年总生存率（OS）分别为52.1%（辅助CapOx组）、61.0%（辅助SOX组）和60.0%（围手术期SOX组）。在OS和无病生存期（DFS）方面，辅助SOX不劣于辅助CapOx，且耐受性良好。特别是围手术期SOX方案在DFS上也优于辅助CapOx，显示出更优的治疗效果。研究结论支持SOX，特别是围手术期SOX方案，作为亚洲局部晚期胃癌患者的标准治疗选择之一。尽管如此，与FLOT方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+多西他赛）的直接比较仍需进一步研究。该试验为胃癌术前及术后化疗方案提供了重要的临床依据，有助于优化治疗策略，提高患者预后。
当前，局部晚期胃癌的围手术期治疗策略主要呈现出几种主流方案并存的格局，其中以欧美地区广泛采用的FLOT方案与在亚洲人群中应用较多的SOX方案为代表，同时韩国的PRODIGY研究也探索了特定的治疗模式。在此背景下，历经多年开展的RESOLVE研究是一项大样本、多中心随机对照临床试验，其结果显示了5年OS终点的阳性数据，为胃癌围手术期的治疗策略提供了参考。该研究纳入了临床分期为cT4aN+M0或cT4bNanyM0的G/GEJ腺癌患者。研究结果明确显示，采用SOX方案（无论是术后辅助化疗模式还是围手术期全程化疗模式）对比辅助CapOx方案，在5年OS率（61.0% vs. 52.1%）及治疗耐受性方面均表现出显著优势，这支持了SOX方案在亚洲局部晚期胃癌患者群体中的应用。
围手术期SOX方案所展现出的DFS优势，也进一步印证了“全身治疗前移”（即新辅助治疗）的理念，其获益可能与更早地清除或控制微小转移灶密切相关。与国际上部分同类研究数据相比，RESOLVE研究在中国患者群体中获得了相应的疗效数据。然而，需要指出的是，目前仍缺乏SOX方案与FLOT方案直接进行头对头比较的高级别证据，并且SOX方案在西方人群中的适用性与疗效也有待进一步研究证实。在当前的临床实践中，基于RESOLVE研究等证据，SOX方案可被视为接受了D2根治性手术的局部晚期胃癌患者进行术后辅助化疗或围手术期治疗时的考虑选项之一。但在选用此方案时，特别是对于体能状态欠佳的患者，仍需关注并评估奥沙利铂相关的神经毒性风险。
审核专家：中国人民解放军总医院·苟苗苗教授
1. Zhang X, Wang J, et. al. First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Feb 24:e2428463.
2. Stintzing S, Klein-Scory S, et. al. Baseline Liquid Biopsy in Relation to Tissue-Based Parameters in Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Randomized FIRE-4 (AIO-KRK-0114) Study. J Clin Oncol. 2025 Feb 4:JCO2401174.
3. Taieb J, Souglakos J, et. al. Combined Analyses of Circulating Tumor DNA and Immunoscore in Patients With Stage III Colon Cancer: A Post Hoc Analysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France/HORG-IDEA-Greece Trials. J Clin Oncol. 2025 Feb 4:JCO2400648.
4. Fu Y, Zhang Y, et. al. Where Is the Future of Adjuvant Therapy for Hepatocellular Carcinoma? J Clin Oncol. 2025 Feb 25:JCO2402615. doi: 10.1200/JCO-24-02615. Epub ahead of print. PMID: 39999399.
5. Zhang X, Liang H, et. al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): final report of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):312-319.
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