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刘红教授:从“难成药”到“精准可及”——PIK3CA突变HR+/HER2−乳腺癌治疗的新路径探索

04月21日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

PIK3CA基因突变广泛存在于激素受体阳性、HER2阴性(HR+/HER2−)乳腺癌患者中,突变率高、耐药机制复杂,成为精准治疗领域长期面临的关键挑战。近年来,随着对PI3K通路生物学机制的深入解析,相关靶向策略不断优化,多项研究为临床实践提供了新的证据基础。为探讨PI3K通路相关机制的研究进展及其在临床策略构建中的应用价值,【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院刘红教授进行专访,分享最新思考与洞见。

从挫折到突破,PI3Kα抑制剂的成药之路逐渐清晰

刘红教授:PI3K通路作为乳腺癌中重要的信号通路之一,其药物研发历程确实颇为波折。自1988年PIK3CA基因被发现并确立为潜在靶点以来,围绕PI3K抑制剂的研究不断推进,但早期开发的泛PI3K抑制剂由于作用范围广、选择性不足,常常带来较强的毒副作用,如高血糖、皮疹、免疫抑制等,导致多款药物在临床阶段未能继续推进。

为应对这些挑战,研究方向逐步转向亚型特异性抑制剂的开发。PI3Kα选择性抑制剂由此成为重要突破口。目前在这一类别中,临床上较为关注的有Alpelisib和伊那利塞两种代表性药物。其中,伊那利塞属于新一代PI3Kα高选择性抑制剂,其在分子结构上实现了对PI3Kα亚型的高度特异性识别 [1-2]。此外,它还具备降解PIK3CA突变蛋白p110α的功能,使对异常信号通路的抑制更加持续和稳定。

值得注意的是,在多个临床研究中,伊那利塞已表现出良好的疗效与安全性基础。在早期研究中,无论是作为单药使用,还是联合内分泌治疗及CDK4/6抑制剂哌柏西利,其在PIK3CA突变HR+/HER2−晚期乳腺癌人群中均显示出可观的抗肿瘤活性和可控的安全性。随后开展的III期INAVO120研究进一步验证了这一治疗策略的临床价值[3]。研究结果显示,伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群显著延长了患者的无进展生存期(PFS),且关键亚组分析中各人群获益一致。同时,在次要终点方面,该方案在总生存期(OS)上也呈现出积极信号。安全性方面,联合治疗方案总体可控,为后续在更广泛人群中的应用奠定了基础。

总体来看,伊那利塞的研究进展为“PIK3CA成药性差”这一长期存在的挑战提供了较具代表性的解决思路,也为临床治疗PIK3CA突变的HR+/HER2−晚期乳腺癌提供了新的靶向干预路径,值得持续关注与深入研究。

靶向治疗纳入诊疗流程,推动多学科精准协同发展

刘红教授:PIK3CA靶向治疗的前提,是明确患者是否存在突变,因此基因检测在治疗策略中的作用日益凸显。以伊那利塞为例,临床医生在制定治疗方案前,需要依赖PIK3CA基因检测来精准筛选可获益人群,从而真正实现“精准用药”。

这也促使我们在临床实践中,进一步加强肿瘤内科、外科、病理科与分子诊断等多学科之间的协作与数据共享。通过多学科会诊(MDT)机制,将患者分型、基因信息与治疗决策更高效地整合,有助于推动诊疗模式从“经验决策”向“数据驱动”的转型。

从更广义上来看,PI3Kα选择性抑制剂的临床转化,也在客观上推动了PIK3CA突变检测在中国乳腺癌患者中的规范化落地。我们期待未来在指南、共识和真实世界实践的推动下,这一诊疗路径能够形成闭环,为HR+乳腺癌患者提供更精准、更个体化的治疗方案。

研究纵深布局,PIK3CA靶点治疗前景可期

刘红教授:目前,伊那利塞的研究正在进一步向不同乳腺癌亚型和治疗阶段拓展。在HR+乳腺癌领域,INAVO121研究正在评估伊那利塞联合氟维司群在CDK4/6抑制剂经治后的PIK3CA突变患者中的疗效和安全性[4]。我们非常期待该研究结果能为后线治疗提供新的解决方案。

此外,考虑到PIK3CA突变在HER2阳性乳腺癌中的发生率约为25%-30%[5],相关研究也正在积极推进。INAVO122研究目前正在探索伊那利塞联合帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂,用于一线治疗伴PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌的可行性[6],有望进一步拓展其适应人群,并优化既往依赖化疗的治疗策略。

三十八年等一回,期待伊那利塞尽快纳入医保,惠及更多患者。

参考文献

[1] Song KW,et al. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):204-219.
[2]Jia W,et al. J Biomol Struct Dyn. 2023 Oct-Nov;41(17):8587-8604.
[3]Juric D, et al. 2019 SABCS. Abstract OT1-08-04.
[4] Juric D, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-08.
[5] Martínez-Sáez O, et al. Breast Cancer Res, 2020; 22(1): 45.
[6] Swain SM, et al. 2023 SABCS. Abstract PO2-19-09.

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专家简历

专家介绍

刘 红
天津医科大学肿瘤医院

主任医师,教授,博士生导师

乳腺肿瘤二科科主任
中国抗癌协会学术部副部长
中国抗癌协会肿瘤防治科普专委会候任主任委员
中国老年保健医学研究会女性健康分会主任委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会常委
北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委
天津市健康管理协会女性健康管理专业委员会主任委员

责任编辑:肿瘤资讯-Kelly
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