首页 > 文章详情

血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期临床应用中国专家共识（2025版）

2025年04月08日

来源：中华消化外科杂志

如何引用

《中华消化外科杂志》编辑委员会 . 血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期临床应用中国专家共识（ 2025 版 )[J]. 中华消化外科杂志 ,2025,24(1):21-30.

DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20241216-00558.

● 本文发表在《中华消化外科杂志》2025年第24卷第1期

摘要

血小板减少症是肝癌患者常见的并发症之一，其对肝癌患者全程治疗管理有着重要影响。近年来，已有血小板生成素受体激动剂用于治疗慢性肝病伴血小板减少症。《中华消化外科杂志》编辑委员会组织国内相关领域专家，遵照循证医学原则，结合临床实践经验，深入论证并多次讨论、修改，制订《血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期临床应用中国专家共识（ 2025 版）》。该共识形成 8 条推荐意见，旨在指导血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期治疗血小板减少症的规范应用。

关键词

肝肿瘤；血小板减少症；围手术期；血小板生成素受体激动剂；共识

PLT 减少症是肝癌患者常见的并发症之一，其对肝癌患者全程治疗管理，特别是围手术期的治疗评估决策、手术实施和预后有着重要的影响。近年来，已有血小板生成素受体激动剂（ thrombopoietin receptor agonist ， TPO-RA ）用于治疗慢性肝病伴血小板减少症。为了更好地指导 TPO‑RA 在肝癌围手术期对 PLT 减少症治疗的规范应用，《中华消化外科杂志》编辑委员会组织国内相关领域专家，遵照循证医学原则，结合临床实践经验，深入论证并多次讨论、修改，制订《血小板生成素受体激动剂在肝癌围手术期临床应用中国专家共识（ 2025 版）》（以下简称共识）。

一、共识形成办法及证据推荐级别

（一）编审委员会构成

本共识编审委员会成员来自全国 15 个省市 / 自治区，涵盖肝胆外科、肝病内科、介入、肿瘤、血液及药学等领域专家共 50 名。

（二）文献检索策略

系统检索 PubMed 、中国知网、万方数据库等，限定语言为中文或英文。检索字段限定在题目、关键词或摘要中进行，针对每个临床问题对应的特定系统评价，分别制订适用于不同数据库的检索策略。首选国内外公开发表的 Meta 分析、系统性综述和大样本量的 RCT ，若无则纳入队列研究。研究对象为行择期外科手术（肝切除或肝移植等）的肝癌患者，性别、年龄、种族和国籍不限。干预方式为改善患者 PLT 水平的措施，结局指标包括术后出血发生率、出血量、预后情况、并发症等。排除动物实验、细胞实验、发表语言非中文或英文、无法获取全文以及质量较低的文献。由共识制订工作组成员按照题目、摘要和全文的逐级顺序独立进行文献筛选，最终 35 篇文献纳入本共识。

（三）共识推荐意见拟定办法

本共识的临床问题是基于文献检索并对文献进行总结分析，结合对肝癌诊疗经验丰富的一线临床医师进行访谈和对参与本共识撰写的专家开展线上调研和现场集体座谈，以及对目前诊疗方法的归纳总结。初步拟定 7 个主题的 8 个问卷调研问题，每个确定的问题即为潜在的共识推荐意见。

（四）共识推荐意见达成办法及等级

本共识的达成采用 Delphi 法对初拟的推荐意见进行专家函询，证据质量采用 GRADE 分级标准评价（表 1 ），同时结合我国的具体临床实践，通过广泛征求专家意见形成本共识的推荐意见。推荐等级根据专家投票分为强推荐、弱推荐和未达成共识 3 个级别，若投票同意率（即选择“同意”的专家人数比例） ≥70% 则认为该条推荐意见达成共识，同意率 >90% 为强推荐，同意率为 70%~90% 为弱推荐，否则为未达成共识。

二、肝癌合并血小板减少症的诊疗现状

原发性肝癌是常见恶性肿瘤之一，在 2022 年全世界恶性肿瘤的发病率中排名第 6 位，居肿瘤致死原因第 3 位 ^［1］。 2022 年，我国原发性肝癌发病率在恶性肿瘤中排名第 4 位，发病例数约为 36.77 万，占全部恶性肿瘤的 7.6% ；因肝癌死亡病例约 31.65 万，占全部恶性肿瘤死亡病例的 12.3% ，居恶性肿瘤死亡原因第 2 位，仅次于肺癌。原发性肝癌中， 75%~85% 的患者为肝细胞癌 ^［2］。

外科治疗是肝癌患者治疗并获得长期生存的重要手段，主要包括肝切除术、消融治疗、肝移植 ^［3］。肝癌患者外科治疗的全流程管理通常需要联合多学科综合治疗手段（系统治疗、放疗和介入治疗等）以减少术后复发和延长生存时间 ^［4⁃5］。而血小板减少症是肝癌患者的常见合并症，是其外科治疗围手术期的棘手问题，可能影响围手术期的系统治疗和（或）手术操作，如肝活组织病理学检查、肿瘤转化治疗或并发症处理（梗阻性黄疸患者术前胆道减压等） ^［6］。越来越多的证据表明：血小板减少症会加重这些手术或操作的创伤性出血风险，或有可能延迟或取消部分肝癌患者的抗肿瘤治疗，如 PLT 计数 <50×10 ⁹ /L 可能无法进行肝癌消融治疗 ^［7‑8］。有研究结果显示：血小板减少症与肝癌术后多种并发症发生风险显著增高有关，且血小板减少症患者术后死亡风险高于 PLT 正常患者 ^［9］。因此，肝癌患者围手术期 PLT 水平的管理尤为重要。

（一）肝癌患者围手术期 PLT 减少的病理生理机制

PLT 的产生取决于骨髓中完整的造血干细胞功能以及肝脏产生的血小板生成素（ thrombopoietin ， TPO ），血小板减少症的主要病因包括 PLT 生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加等。肝癌患者血小板减少症发病机制比较复杂，主要包含以下几点：（ 1 ）肝病本身导致，包括肝细胞破坏导致的 TPO 生成减少和（或）活性降低、肝炎病毒（ HBV 、 HCV 等）引起的骨髓巨核细胞成熟障碍或生成减少，产生的抗血小板抗体引起的免疫破坏增加，脾脏隔离导致的分布异常和消耗增加等 ^［10］。（ 2 ）肝癌疾病相关治疗，如放疗、化疗、靶向、免疫治疗导致的药源性骨髓抑制和免疫性 PLT 破坏增加 ^{［11‑12］} 。（ 3 ）医源性导致的 PLT 减少，包括手术或特殊诊疗操作出血所致的 PLT 损失以及大量补液或输血导致稀释性 PLT 减少等。（ 4 ）其他原因：肝硬化引起脉管系统异常和血管内凝血加速导致的 PLT 破坏或消耗增加、肿瘤转移导致的骨髓侵犯、活化的 T 细胞异常分泌细胞因子导致 PLT 死亡增加等 ^［13-14］。

PLT 减少程度与肝病的严重程度呈正相关，肝病越严重， PLT 减少的程度也越严重。慢性肝病患者中血小板减少症患病率通常为 6%~16% ，而肝硬化患者血小板减少症患病率高达 78% ^{［15‑16］} 。因肝癌患者通常合并慢性肝病和（或）肝硬化等基础肝病，肝癌患者除肝病本身外，肿瘤治疗也会进一步增加血小板减少症发生率 ^{［17‑18］} 。

推荐意见 1 ：肝癌患者血小板减少症的发生涉及多种因素，主要机制包括 PLT 生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加。（赞同率： 100% ）

推荐意见 2 ：肝癌围手术期患者血小板减少症可增加出血风险，影响患者预后，加重医疗负担，需强 化管理。（赞同率： 100% ）

（二）围手术期血小板减少症的分级标准和治疗时机

中国成人血小板减少症的定义为 PLT 计数 <100×10 ⁹ /L ^［ ^19］。肝癌患者血小板减少症的分级标准与肝病相关 PLT 减少症的分级标准一致，采用第 5.0 版美国国家癌症研究所的常见不良事件术语标准（ CTCAE V5.0 ）“ PLT 计数减少”分级（表 2 ） ^［20］。

肝癌患者血小板减少症的治疗目的主要为预防和治疗出血，确保肝癌围手术期相关治疗不受延迟或影响。目前，肝癌患者围手术期血小板减少症暂无统一的治疗标准，考虑围手术期血小板减少症的管理治疗应以患者安全为中心，以促进患者获得良好结局为原则。围手术期 PLT 降低影响系统治疗（如靶向免疫治疗），如果需要同时进行侵袭性操作（如肝穿刺、 TACE 、肝动脉灌注化疗等），可能叠加出血风险，需预防性提升 PLT 计数以降低出血风险 ^［21］。 PLT 计数 <50×10 ⁹ /L 时，患者出血风险增加，如皮肤黏膜出血、瘀斑，手术部位异常渗血。 PLT 计数 <10×10 ⁹ /L 时，出血风险概率极大增加，可能危及生命 ^［22］。

围手术期出血风险主要受手术或有创操作的类型和凝血功能状态影响。通常结合患者的凝血功能状态和手术类型，肝癌患者围手术期推荐的 PLT 计数实验室检查参考阈值见表 3 。

需注意的是，表中参考阈值并非是施行手术的绝对依据，临床医师还应根据患者原发病、 PLT 计数变化趋势、凝血功能、 PLT 功能、是否有出血（出血分级）以及所行手术进行综合评估，以降低手术风险和改善患者预后为目的。对于 PLT 计数未达阈值的患者若为择期手术可在术前进行优化 PLT 治疗。

推荐意见 3 ：肝癌患者围手术期需要评估系统治疗、拟行侵袭性操作或手术的出血风险，将 PLT 控制在参考阈值以上。（赞同率： 95% ）

（三）肝癌围手术期 PLT 减少的治疗选择

肝癌围手术期合并血小板减少症的治疗首先应去除诱因，如抗感染、停用可致 PLT 减少的药物、止血等，纠正其他可能导致 PLT 减少的因素，如改善营养不良及体能状况，根据患者基础疾病、 PLT 计数、有无出血及部位、急缓和严重程度、 PLT 减少的治疗及其效果等综合考虑。

目前临床上的 PLT 升高手段包括 PLT 输注、药物治疗以及脾切除术或部分脾动脉栓塞等，药物治疗包括 TPO‑RA 、重组人血小板生成素（ recombinant human thrombopoietin ， rh‑TPO ）和重组人白介素 ‑11 （ rhIL‑11 ）等。

1.PLT 输注

PLT 输注是纠正重度血小板减少症最快、最有效的治疗方法，能有效降低大出血风险和病死率。对于出血风险较高的手术或侵袭性操作，当 PLT 计数 <50×10 ⁹ /L 时，可考虑 PLT 输注 ^［24］。若患者存在自发性出血或伤口渗血， PLT 计数为（ 50~100 ） ×10 ⁹ /L 则需决定是否 PLT 输注；如术中出现不可控性渗血，且患者 PLT 功能低下， PLT 输注不受上述指征限制。

需要注意的是，输注的异体 PLT 消耗迅速，维持期仅 3~5d ，多次输注有可能出现 PLT 输注无效 ^［25］。建议 PLT 输注无效的患者进行 PLT 配型，并选择相容性 PLT 输注 ^［26］。 PLT 输注在 PLT 减少、损伤和失血等极端情况下，其价值毋庸置疑，但也需要考虑 PLT 输注的使用限制，除了 PLT 制品供应短缺，目前尚无 RCT 证实预防性 PLT 输注在围手术期应用的适应证。此外，需关注 PLT 输注的潜在危害包括可能增加血液传播（如艾滋病、乙型及丙型病毒性肝炎等）的感染性疾病风险，以发热为主要表现的非溶血性输血反应，过敏反应，输血相关性肺损伤等。在恶性肿瘤患者中， PLT 输注还增加动静脉血栓形成的风险。因此严格把握 PLT 输注指征尤为重要。

推荐意见 4 ：对于高出血风险的手术或侵袭性操作，可考虑 PLT 输注，但鉴于其保存期短、临床供应紧缺及潜在输注风险等，建议用于围手术期有危及生命的出血或需行紧急手术患者。（赞同率： 95% ）

2.TPO‑RA

TPO‑RA 主要作用机制是通过特异性结合 TPO 受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进骨髓巨核细胞分裂形成 PLT 释放入血。目前国内获批上市的 TPO‑RA 主要有芦曲泊帕、阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、海曲泊帕和罗普司亭，主要用于慢性肝病相关血小板减少症、肿瘤治疗相关血小板减少症、免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血等，其中芦曲泊帕和阿伐曲泊帕获批用于慢性肝病相关血小板减少症适应证。

3. 其他药物

rhTPO 及 rhIL‑11 也是临床上常用的促血小板生成药物，上述两种药品用于围手术期 PLT 减少症缺乏高质量循证证据支持，本共识不做详细介绍，可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。

4. 脾切除术及部分脾动脉栓塞

对于脾肿大或脾功能亢进相关 PLT 减少症患者，脾切除术、部分脾动脉栓塞是可选择的有创治疗方法。其优点是术后可使 PLT 计数获得相对长期的持续改善，但持续改善时间与治疗的脾脏体积相关。此外，脾切除术及部分脾动脉栓塞可能会增加血栓等术后并发症风险，因此建议通过多学科讨论后在特定人群中有条件应用。

三、 TPO‑RA 类药物化学结构和作用机制

目前我国已获批上市的 TPO‑RA 根据分子结构特征主要分为两类：小分子非肽类和小分子拟肽类。小分子非肽类 TPO‑RA 主要包括芦曲泊帕、阿伐曲泊帕、艾曲泊帕和海曲泊帕，小分子拟肽类 TPO‑RA 有罗普司亭（表 4 ）。

（一）口服小分子非肽类

非肽类 TPO‑RA 是一类口服可以生物利用的小分子，通过与 TPO 受体跨膜区结合，模拟 TPO 在体外和体内的生物学效应，启动信号级联反应，激活 JAK‑STAT 、 MAPK 通路，诱导髓系祖细胞和巨核细胞的增殖和分化，从而增加 PLT 生成。非肽类 TPO‑RA 对内源性 TPO 的生成与活性无直接影响，且不竞争性结合内源性 TPO 结合位点，因此具有与内源性 TPO 协同升高 PLT 计数的效应。

目前已经获批上市的小分子非肽类 TPO‑RA 主要分为噻唑类衍生物的芦曲泊帕和阿伐曲泊帕，以及偶氮苯衍生物艾曲泊帕和海曲泊帕 ^［27］。分子结构特征差异导致这两类 TPO‑RA 在生物利用度和安全性方面存在差异。艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中均含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量 ^［28］。因此需空腹给药，给药前后与食物或其他药品间隔 >2h 。艾曲泊帕和海曲泊帕结构中分别包含联苯和呋喃环的潜在肝毒性基团，两药肝毒性较同类药物的发生率更高，主要表现为血清 ALT 、 AST 及 IBil 升高，对伴有肝脏基础疾病的人群，可能引起严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局均因有发生急性肝衰竭的风险而给予艾曲泊帕肝毒性的黑框警告 ^［29］。因此，此类药物使用前需要评估患者肝功能，肝功能损害的患者慎用，并在治疗过程中密切监测相关指标。

噻唑类衍生物（芦曲泊帕和阿伐曲泊帕）在分子结构设计上规避了上述结构基团，轻中度肝损伤不会造成显著临床意义的药代动力学变化，治疗期间无需定期监测肝功能。芦曲泊帕分子结构设计了独特的末端长碳链，进一步增加了亲脂性，保证其相对高的生物利用度（ 84.3%~97.3% ）和更稳定的药物代谢特征，是目前已获批小分子非肽类 TPO⁃RA 中唯一可空腹或随餐服用的药物 ^［23］。临床药理结果证实，芦曲泊帕的药代动力学参数最大血药浓度（ C _max ）和 AUC _0‑inf 个体间变异度远低于阿伐曲泊帕（ 20.4% 比 84% ， 23.4% 比 83% ） ^{［30‑31］} 。稳定的药物暴露浓度保障了芦曲泊帕稳定的疗效和安全性。

（二）小分子拟肽类

罗普司亭是利用重组 DNA 技术制成的 Fc 肽融合蛋白，包括人 IgG1Fc 结构域和 TPO 受体结合结构域的肽链构成。已在美国、欧盟、日本等国家和地区获准上市，用于治疗脾切除及非脾切除的成人免疫性 PLT 减少症、急性放射综合征、免疫抑制治疗效果不佳的初诊及难治重型再生障碍性贫血。罗普司亭用于治疗既往治疗效果不佳的成人慢性免疫性 PLT 减少症，全球暂无慢性肝病相关 PLT 减少症适应证获批。仅有小样本研究结果提示术前 HCV 感染相关 PLT 减少症患者（ PLT 计数 <50×10 ⁹ /L ）使用后可使大部分患者 PLT 计数 ≥70×10 ⁹ /L ^［32］。与所有蛋白类药物相同，罗普司亭存在潜在的免疫原性，会导致免疫相关不良反应（如超敏反应）的发生率增加，使用过程中需要密切监测患者的反应。此外，治疗后约有 5.7% 的患者会产生与罗普司亭结合抗体，其中约 0.5% 为罗普司亭中和抗体。

推荐意见 5 ：推荐芦曲泊帕和阿伐曲泊帕用于肝癌患者围手术期血小板减少症治疗。（赞同率： 100% ）

四、关键临床研究

（一）芦曲泊帕关键临床研究

芦曲泊帕在日本（ L‑PLUS1 ）、全球（ L‑PLUS2 ）和中国开展的 3 项 Ⅲ 期研究均证实其疗效和安全性确切，可有效降低 PLT 输注和急救性输血风险。 3 项研究设计及结果详见表 5 。有研究结果显示：基线 PLT 计数 <50×10 ⁹ /L 的慢性肝病患者，给药剂量为 3mg qd ，用药后中位 5d PLT 计数可升至 50×10 ⁹ /L ，治疗后最高 PLT 计数较基线升高 1 倍 ^{［33‑34］} 。上市后真实世界研究结果显示：无论 PLT 基线高低，芦曲泊帕中位服用 3~5d ，均能显著升高 PLT 计数 ^［35］。

（二）阿伐曲泊帕关键临床研究

2 项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（ ADAPT‑1 研究和 ADAPT‑2 研究），评估了阿伐曲泊帕在接受择期诊断性检查或手术的慢性肝病相关血小板减少症患者中的疗效。研究结果显示：对于 PLT 计数 <50×10 ⁹ /L 的患者，治疗组显示出明确的疗效，结果参见表 6 。高基线组和低基线组患者均在服药后中位 4 d 升高 PLT 计数， 35d 回归基线 PLT 水平。

五、推荐剂量和疗程

（一）芦曲泊帕推荐剂量和疗程

芦曲泊帕，建议诊断性操作或手术前 8~14d 开始口服， 3mg qd ，随餐或者不随餐，连续服用 7d ，在最后一次服药后 2~8d 进行诊断性操作或手术，即开始给药后的第 9~15 天可进行侵入性操作（手术窗口期为 7d ）。若服药期间漏服，应于当天尽快补服，并于次日继续按原计划服药。在芦曲泊帕治疗开始前以及术前 2d 内监测 PLT 计数。

（二）阿伐曲泊帕推荐剂量和疗程

阿伐曲泊帕，建议有创操作或手术前 10~13d 开始口服给药，应与食物同服， 1 次 /d ，连续口服 5d 。依据患者的基线 PLT 计数确定给药量： PLT 计数 <40×10 ⁹ /L ， 60mg qd ，连服 5d ； PLT 计数 40×10 ⁹ /L~<50×10 ⁹ /L 的患者， 40mg qd ，连服 5d 。在末次给药后 5~8d 内接受手术（手术窗口期为 4d ）。在治疗前和诊断性检查或手术当天测定 PLT 计数，确保 PLT 计数升高至目标水平。

六、不良反应和处理策略

（一）常见不良反应

在慢性肝病患者中，芦曲泊帕整体安全性略优于阿伐曲泊帕。芦曲泊帕 3 项确证性试验中发生率 ≥3% 的不良反应仅有头痛（芦曲泊帕组 5% ，安慰剂组 4% ）。阿伐曲泊帕发生率 ≥3% 的不良反应为发热、腹痛、恶心、头痛、疲劳、外周性水肿。芦曲泊帕组和安慰剂组严重不良事件的发生率分别为 5% （ 9/171 ）和 7% （ 12/170 ）。阿伐曲泊帕在低基线 PLT 计数队列患者中（ <40×10 ⁹ /L ）， 60mg 阿伐曲泊帕组和安慰剂组中的严重不良反应发生率分别为 7% （ 11/159 ）和 13% （ 12/91 ）；高基线 PLT 计数队列患者中［（ 40~50 ） ×10 ⁹ /L ］， 40mg 阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中的严重不良反应发生率分别为 8% （ 9/115 ）和 3% （ 2/65 ）。芦曲泊帕注册研究中无患者因不良反应导致停药，阿伐曲泊帕 60 mg 剂量组中分别有 1 例患者因贫血、发热和肌痛的不良反应导致停药。对于上述的常见不良反应对症治疗即可缓解，必要时可停用药物。

（二）血栓形成和血栓栓塞并发症

肝脏恶性肿瘤手术增加了深静脉血栓形成和肺动脉栓塞发生风险 ^［31］。肝癌患者围手术期间使用 TPO‑RA 需要仔细监测和评估患者的凝血状态，避免血栓形成和血栓栓塞事件的发生。

已知芦曲泊帕和阿伐曲泊帕在临床研究发现有门静脉血栓形成的案例报告。对存在血栓栓塞已知风险因素的患者，包括遗传性血栓前状态（凝血因子 Ⅴ 、凝血酶原 20210A 、抗凝血酶缺乏，或蛋白 C/S 缺陷），给予芦曲泊帕及阿伐曲泊帕时，需考虑潜在的血栓形成风险增加。对血栓形成中、血栓形成前或肝性血流缺失的患者，仅在患者的潜在受益超过潜在风险时方可使用芦曲泊帕及阿伐曲泊帕。上述药物治疗期间应注意观察患者是否有血栓栓塞的症状和体征，一旦发生应及时治疗。

（三）肝毒性

芦曲泊帕及阿伐曲泊帕为噻唑衍生物结构，不含潜在肝毒性基团（联苯环、呋喃环），临床上未观察到药物相关肝功能异常，药物代谢不受肝功能影响，无需定期检测肝功能实验室指标（ ALT 、 AST 、胆红素） ^{［29‑30］} 。

推荐意见 6 ：服用药物前需评估患者血栓发生风险及可能出现的不良反应。（赞同率： 100% ）

七、特殊人群用药

芦曲泊帕和阿伐曲泊帕均尚未明确在 <18 岁儿童患者中的安全性和有效性。在年龄 ≥65 岁的老年患者中，因临床研究中人数较少，无法评价老年受试者与年轻受试者的反应，但是两种药物的药代动力学研究结果显示不同年龄的受试者之间药代动力学无临床差异。动物试验证实 TPO‑RA 具有生殖毒性且可经乳汁分泌。因此在服用本品治疗期间以及最后一次用药后至 2 周内不建议哺乳，也不建议用于妊娠人群。在轻中度肾功能损伤（ 30mL/min≤ 肌酐清除率 <90mL/min ）或肝损伤（ Child‑Pugh B 级和 C 级）的患者，芦曲泊帕和阿伐曲泊帕均无需进行剂量调整，在重度肾功能损害（肌酐清除率 <30mL/min ）以及血液透析的患者中，因数据有限，建议谨慎使用 ^{［37‑38］} 。

推荐意见 7 ：轻中度肾功能损伤或肝功能损伤患者，芦曲泊帕和阿伐曲泊帕均无需调整剂量，其他特殊人群服用药物前需综合评估其潜在治疗风险。（赞同率： 100% ）

八、药物相互作用

芦曲泊帕主要通过 CYP4 酶（包括 CYP4A11 ）进行代谢，代谢途径简单，不易发生药物间相互作用。对 CYP 酶（ CYP1A2 、 CYP2A6 、 CYP2B6 、 CYP2C8 、 CYP2C9 、 CYP2C19 、 CYP2D6 、 CYP3A4/5 ）， P‑gp ， BCRP ， OATP1B1 ， OATP1B3 ， OCT1 ， OCT2 ， OAT1 ， OAT3 ， MATE1 ， MATE2‑K 以及 BSEP 无抑制作用，对 CYP 酶（ CYP1A2 、 CYP2C9 及 CYP3A4 ）， UGT1A2 ， UGT1A6 ， UGT2B7 不具有诱导作用，不受 P‑gp 和 BCRP 抑制剂的影响。

阿伐曲泊帕主要通过细胞色素 P450 （ CYP ） 2C9 和 CYP3A4 代谢，研究结果显示：阿伐曲泊帕药物暴露浓度会受到 CYP3A 和 CYP2C9 抑制剂或诱导剂以及 P‑gp 抑制剂的影响，中和强效 CYP3A 和 CYP2C9 抑制剂或诱导剂和 P‑gp 抑制剂导致阿伐曲泊帕的药物暴露变化。故临床合并使用影响 CYP3A 、 CYP2C9 以及 P‑gp 酶活性的药物时，需密切关注患者安全性和疗效 ^{［37‑38］} 。

肝癌患者围手术期通常需要接受抗肿瘤、抗 HBV 及 HCV 、保肝等多种药物治疗，期间用药复杂。治疗药物之间的相互作用需要谨慎评估。肝癌及肝病患者常用药物如仑伐替尼、阿帕替尼等与阿伐曲泊帕存在潜在的药物相互作用，但与芦曲泊帕不存在有临床意义的药物相互作用。肝癌患者常见用药与阿伐曲泊帕、芦曲泊帕可能的相互作用。见表 7 。

推荐意见 8 ：肝癌患者围手术期通常需要接受抗肿瘤、抗病毒、保肝等药物治疗，合并用药情况较为多见，用药前需考虑与当前治疗药物的相互作用情况。（赞同率： 100% ）

九、结语

肝癌患者围手术期 PLT 管理已成为重要议题，优化围手术期 PLT 水平可降低患者出血风险和不必要的 PLT 输注需求、减少患者术后并发症及病死率，且可保障肝癌患者得到充分治疗，避免因 PLT 减少症导致的治疗延迟或取消。而肝癌患者的 PLT 减少症是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制，目前已获批慢性肝病相关 PLT 减少症适应证的两种 TPO‑RA （芦曲泊帕和阿伐曲泊帕）已有大量的证据证明可有效降低慢性肝病患者的出血风险、减少 PLT 输注。但 TPO‑RA 对肝癌患者抗肿瘤药物导致的 PLT 减少症，以及医源性（手术出血、补液或输血稀释等）相关的 PLT 减少症，虽在临床实践中有证实其安全有效的案例报道，但暂无大量前瞻性的临床数据支持。此外，肝癌围手术期门静脉血栓合并重度 PLT 减少症的治疗策略等临床问题仍缺乏高水平的循证医学证据，仍需要进一步研究和探索。后续随着 TPO‑RA 类治疗药物循证证据的不断积累和补充，本共识将依据新的临床证据进行相应调整和修订。

责任编辑：古木
排版编辑：古木